Русский English

Рябова А.Ю., Шаповалова Т.Г., Шашина М.М., Пономарева О.А., Шелобанова Н.В., Шмеркевич А.Б., Тишкевич Н.Н., Логвин Е.В.

Прогнозирование ремоделирования сердца у больных бронхиальной астмой

Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского

Городская клиническая больница №8, г. Саратов

Введение. Последнее десятилетие хронические неспецифические заболевания легких выходят на 3-е место по распространенности, заболеваемости и смертности среди других видов патологии. Бронхиальной астмой (БА) страдают в мире около 300 млн. человек [1]. Распространенность заболевания среди взрослого населения в некоторых регионах достигает 30% [2]. По некоторым оценкам, в мире от БА умирают 250 тыс. человек в год [3].

При хронических обструктивных заболеваниях в наибольшей степени проявляется тесная анатомическая и функциональная связь сердца и легких. В результате проблема из пульмонологической переходит в кардиопульмонологическую [4]. Ремоделирование сердца, возникающее в ответ на повреждение, приводящее к изменению его геометрии, нарушению сократимости, в конечном итоге определяет прогноз жизни больных хронической обструктивной патологией легких. При этом БА не упоминается среди заболеваний легких, приводящих к развитию ремоделирования сердца. Нет также единого мнения по поводу характера нарушений как в правых, так и в левых отделах сердца; их взаимоотношений между собой. Существуют также различные точки зрения на патогенетическую основу изменений гемодинамики при сочетании БА с артериальной гипертензией (АГ) и ишемической болезни сердца (ИБС). В то же время определение функционального состояния сердца имеет важное значение для оценки тяжести клинического течения этих заболеваний, их прогноза и терапии. Не разработана методология математической оценки процессов ремоделирования сердечно-сосудистой системы.

Целью исследования было выявление ремоделирования сердца при БА, построение математической модели его прогнозирования для оптимизации диагностики.

Материал и методы. Было исследовано 283 больных БА. В соответствии с Глобальной стратегией лечения и профилактики бронхиальной астмы [3] у 66 (23%) больных были диагностированы легкая (БАЛТ), у 141 (50%) - среднетяжелая (БАСТ) и у 76 (27%) - тяжелая (БАТТ) степени тяжести БА. С целью анализа изменений кардиальной системы все больные в зависимости от клинического течения, выраженности обструктивного синдрома и характера медикаментозного фона на догоспитальном этапе и в стационаре, а также наличия сопутствующей сердечно-сосудистой патологии (ССП) были разделены на 8 групп (подгрупп). Возраст колебался от 16 до 62 лет, преобладали лица работоспособного возраста. Длительность БА у большинства больных превышала 3 года.

В группу БА1 вошли больные БАЛТ (33 чел.) без ССП; в группу БАС1 - больные БАЛТ (33 чел.) с ССП. Группу БА2 составили больные БАСТ (34 чел.) без ССП, получавшие ингаляционные глюкокортикостероиды (ГКС); группу БАС2 – 34 чел. с ССП. Группа БА3 включала больных БАСТ без ССП (37 чел.) с постоянным приемом пероральных ГКС; группа БАС3 – пациентов БАСТ с аналогичным медикаментозным фоном, но имевших ССП (36 чел.). Наконец, группа БА4 была представлена больными БАТТ без ССП (39 чел.); больные БАТТ с ССП (37 чел.) относились к группе БАС4. У части обследованных имелись фоновые заболевания (в 84% случаев хронический бронхит), осложнения БА и сопутствующие заболевания (вне обострения). Наиболее частым осложнением (у 48% обследованных) была хроническая дыхательная недостаточность, выраженность которой зависела от тяжести БА.

Всем больным было проведено комплексное обследование, которое включало общеклинические, иммуноферментные (определение уровня N–терминальной фракции мозгового натрийуретического пропептида (NT-proBNP), активности ангиотензинпревращающего фермента (АПФ)) и инструментальные методы – электрокардиография (ЭКГ), эхокардиография (ЭХОКГ), суточное Холтеровское мониторирование ЭКГ (ХМЭКГ), функция внешнего дыхания (ФВД). При оценке суточной вариабельности сердечного ритма (ВСР) проводили временной и спектральный анализ. Исследовались: HF - мощность высокочастотного компонента спектра, LF - мощность низкочастотного компонента спектра, LF/HF - коэффициент симпатовагального баланса, pNN50 - процент последовательных интервалов R-R, различающихся более чем на 50 мс, rMSSD - квадратный корень из среднего квадратов разностей величин последовательных пар интервалов R-R, TР - общая мощность спектра частот.

Для оценки геометрической перестройки левого желудочка (ЛЖ) и правого желудочка (ПЖ) вычислялись: индекс относительной толщины ЛЖ (ИОТЛЖ), систолический миокардиальный стресс ЛЖ (МСЛЖ); индекс относительной толщины ПЖ (ИОТПЖ), желудочковый индекс (ЛЖ/ПЖ) - соотношение конечно-диастолических размеров ЛЖ и ПЖ, предсердный индекс (ЛП/ПП) - отношение размеров левого предстердия (ЛП) и правого предстердия (ПП). Характер дисфункции ЛЖ определялся в соответствии с комментариями к классификации хронической сердечной недостаточности (ХСН) Общества сердечно-сосудистой недостаточности (ОССН) [5].

Результаты. ХМЭКГ выявило нарастание активности симпато-адреналовой системы (САС) по мере утяжеления степени тяжести БА. Одновременно отмечалось усугубление нарушений ритма, в частности, экстрасистолии. Её частота и характер коррелировали с тяжестью заболевания: выявлялось не только учащение наджелудочковой и желудочковой экстрасистолии, но и качественные изменения - увеличение желудочковых аритмий высоких градаций. Полученные данные подтверждали роль активации САС в генезе нарушений ритма сердца и свидетельствовали о развитии электрофизиологического ремоделирования миокарда.

Анализ показателей центральной гемодинамики (ЦГД) выявил тенденцию к снижению систолического индекса (СИ) за счет ударного индеекса (УИ) и повышению удельного периферического сопротивления (УПС). В ответ на повышение тонуса САС, обнаружено снижение тканевого кровотока (ТКК). Анализ гемодинамики выявил снижение удельного веса гиперкинетического типа за счет увеличения эукинетического и гипокинетического типов. Повышенные уровни систолического давления в легочной артерии (СДЛА) и общего легочного сопротивления (ОЛС) были выявлены при гормонозависимой БАСТ. Начиная с этой категории больных, обнаруживались гипертрофия ПЖ и уменьшение желудочкового индекса, свидетельствующие о геометрической перестройке ПЖ. По мере нарастания степени тяжести БА обнаружено повышение работы правого желудочка (РПЖ) и миокардиального стресса правого желудочка (МСПЖ).

Нарушения диастолической функции возникали при БАСТ и учащались при БАТТ. Отмечалось развитие дисфункции ПЖ гипертрофического типа. В результате, в группе БА3 было выявлено 16% больных с бессимптомной диастолической дисфункцией ПЖ, в группе БА4 - 11% и еще 6% пациентов с бессимптомной систолической дисфункцией. Ремоделирование ЛЖ проходило параллельно правому. Концентрическое ремоделирование ЛЖ было обнаружено, начиная с легкой степени БА. У больных с тяжелой степенью количество больных, имевших подобное ремоделирование, вырастало до 33%. В результате, в группе БА3 было выявлено 11% больных, имевших бессимптомную диастолическую дисфункцию ЛЖ, в группе БА4 таких больных было 14%.

В группах с ССП отмечалось усугубление нарушений ритма. Встречаемость экстрасистолии среди больных БА и БАС была приблизительно равной. Общее количество экстрасистол у больных БАС было выше. Анализ ВСР в группах БА и БАС выявил сходные изменения ВНС. Однако у больных БАС, по сравнению с больными без ССП, симпато-вагусная диссоциация была выражена сильнее (табл. 1). Различия были достоверными (р<0,05) между группами БА2 и БАС2, БА4 и БАС4. Снижение толерантности к физической нагрузке в группе с ССП было выражено в большей мере. Ишемические изменения конечной части желудочкового комплекса были обнаружены только у больных БАС.

Таблица 1. Показатели ВСР у больных БА и БАС (M±m)

Таблица 1. Показатели ВСР у больных БА и БАС (M±m)

Примечание: * – различие между соответствующими группами БА и БАС достоверно (р<0,05)

ЭХОКГ обнаружила повышение СДЛА и ОЛС, достоверно (р<0,05) большее в группах с ССП. Уровень СДЛА, превышавший норму, там отмечался в 1,5-2 раза чаще. Изменения в ПЖ были сходными, однако случаев его гипертрофии в группах БАС было больше. Наибольшие различия в сравниваемых группах касались ЛЖ. В частности, индекс массы миокарда (ИММ) и ТЗСЛЖ во всех группах с ССП были достоверно (р<0,05) больше. Различия были обнаружены и в отношении функции желудочков сердца, прежде всего, левого.

В итоге, ремоделирование правых отделов сердца у больных БА с ССП и без нее было сходным, выражавшееся в превалировании бессимптомной дисфункции. В то же время, в группах БАС присутствовало адаптивное диастолическое ремоделирование. В ЛЖ изменения структуры были различными. В частности, обнаружено, что в группах без ССП отмечалось концентрическое ремоделирование ЛЖ, нараставшее от группы БА1 к группе БА4. Напротив, в группах с ССП его удельный вес снижался, уступая концентрической и эксцентрической гипертрофии ЛЖ. Нарушения диастолической функции отмечались у больных с ССП уже при легкой степени БА. В группах БАС наряду с бессимптомной систолической дисфункцией выявлялось и адаптивное диастолическое ремоделирование ЛЖ. Нарушения диастолической функции ЛЖ были наибольшими в группе БАС4. Вышеперечисленное свидетельствует о доминирующем влиянии ССП на ремоделирование ЛЖ. Изменения в ЛЖ усугублялись с ростом степени тяжести БА. Следовательно, сочетание БА и ССП формировало синдром взаимного отягощения. Это способствовало более тяжелому течению как основного, так и сопутствующего заболевания.

Была обнаружена активация нейрогуморальных систем, принимавших участие в ремоделировании ПЖ при БА. Во-первых, выявлена активация САС, что иллюстрировалось результатами анализа ВСР. С нарастанием степени тяжести БА было выявлено смещение баланса вегетативной нервной системы (LF/HF) в сторону САС. В результате отмечалось увеличение удельного веса гиперкинетического типа ЦГД у больных БАЛТ с последующим нарастанием эу- и гипокинетического типов. Гиперактивность САС обусловила развитие аритмий, усугублявшихся с тяжестью заболевания. Было обнаружено влияние САС на параметры ПЖ. Выявлена умеренная теснота корреляционной связи между LF/HF и диастолическим размером ПЖ (ДПЖ), толщиной передней стенки ПЖ (ТПС) (r=0,41 и r=0,45, соответственно).

Во-вторых, обнаружена активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), что подтверждалось повышением уровня ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) (табл. 2). При средней степени БА уровень АПФ был повышен у 60% больных. Наиболее часто повышение уровня АПФ было у больных БАТТ (у 94% обследованных). Именно в этой группе отмечался наиболее высокий уровень УПС и ОЛС. Известно участие активации РААС в развитии ремоделирования сердца. С нарастанием тяжести БА увеличивалось число прогностически неблагоприятных типов ремоделирования. Корреляционная зависимость параметров ПЖ от уровня АПФ была слабой.

В-третьих, отмечалась активация системы натрийуретических пептидов. Это проявлялось повышением уровня NT-proBNP у больных, начиная с больных БАСТ (табл. 2). В этой группе активность NT-proBNP у 40% больных превышала норму, еще у 30% были пограничные значения. При тяжелой степени БА у 71% больных он превышал 350 фмоль/мл, в остальных случаях были пограничные значения. Повышение активности NT-proBNP подтверждало выявленные нарушения функции миокарда. Обнаружена умеренная теснота корреляционной связи NT-proBNP и ДПЖ (r=0,35). Учитывая вышеизложенное, можно говорить о кардиореспираторном континууме при БА.

Таблица 2. Некоторые показатели ЭХОКГ и уровни активности АПФ и NT-proBNP у больных БА (М±m)

Таблица 2. Некоторые показатели ЭХОКГ и уровни активности АПФ и NT-proBNP у больных БА (М±m)

Примечание: # - р<0,05 – при сравнении с контрольной группой; * – различие между соответствующими группами БА достоверно (р<0,05).

С учетом скорректированных коэффициентов детерминации были выбраны потенциальные предикторы, влияющие на ТПС при БА. В их число вошли NT-proBNP, АПФ, LF/HF, объем форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1), ОЛС. Построены прогностические модели развития гипертрофии ПЖ у больных БА, представленные в виде линейного уравнения множественной регрессии:

Y= 0,768 + 0,0001•X1 – 0,0001•X2 + 0,018•X3 – 0,005•X4 + 0,0001•X5, где Y – ТПС (см), X1 – уровень NT-proBNP (фмоль/мл), X2 – уровень АПФ (мг/мл), X3 - LF/HF, Х4 – уровень ОФВ1, Х5 – уровень ОЛС (дин.с.см -5).

Стандартная ошибка уравнения регрессии sy=0,093. Коэффициент множественной корреляции r=0,639. Таким образом, ТПС на 40,8% детерминирована вышеназванными предикторами. Следовательно, вышеуказанное уравнение может служить для прогнозирования ремоделирования ПЖ.

Обсуждение. Анализ полученных результатов показывает, что больных БА отмечались структурные, геометрические изменения миокарда, как правого, так и левого желудочков. По мере утяжеления заболеваний они нарастали. Учитывая, что мы не выявили у обследованных существенных нарушений газового состава крови, а также значительных изменений легочной гемодинамики, можно предположить нейрогуморальное влияние на миокард. Действительно, было обнаружено смещение вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы в сторону симпатикотонии. Проведенные нами исследования показали, что повышенное давление не является монопольным вкладчиком в ремоделирование ПЖ. Наряду с гемодинамическими факторами не менее важными являются активация локальных нейрогормональных систем, прежде всего, миокардиальных. Очевидно, что главные роли в процессах ремоделирования играют САС, РААС и крайне важные, синтезируемые в миокарде, натрийуретические пептиды. Именно активацией нейрогормональных систем у больных БА можно было объяснить содружественные изменения структуры и функции ЛЖ. Анализ взаимосвязей между концентрацией NT-proBNP и ДПЖ у больных БА выявил умеренную корреляционную связь. Между уровнем NT-proBNP и ТПС коэффициент корреляции был слабым. Подобный анализ был произведен и в отношении зависимости ДПЖ и ТПС от уровня АПФ. Была выявлена слабая корреляционная связь между ДПЖ, ТПС и АПФ. С целью уточнения влияния симпатикотонии, наблюдавшейся при БА, был проведен анализ взаимосвязей между ТПС, ПЖ и показателем баланса ВНС. Во всех случаях связи были достоверными.

Заключение. Следовательно, можно сделать вывод, что развитие ремоделирования сердца у больных БА происходит на фоне нейрогуморальных изменений, включавших гиперактивацию САС, РААС, системы натрийуретических пептидов. Учитывая вышеизложенное, можно говорить о кардиореспираторном континууме при БА.

Возможная цепь событий следующая: БА > активация нейрогормонов > ремоделирование ПЖ (концентрическое ремоделирование – гипертрофия ПЖ – дилатация ПЖ) > ХСН.

Выявленные предикторы на 41% предопределяют ремоделирование ПЖ, что позволяет использовать полученное уравнение множественной регрессии в интересах прогнозирования сердечно-сосудистых изменений у больных бронхиальной астмой.


Список использованных источников:

1. Global Initiative for Asthma (GINA). - http://www.ginasthma.org

2. Федосеев Г.Б., Трофимов В.И. Бронхиальная астма. - СПб.: Нордмедиздат, 2006. - 308 с.

3. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы: пересмотр, 2011 г./ под ред. А.С. Белевский. – М.: Российское респираторное общество, 2012. – 108 с.

4. Чичерина Е.Н., Шипицына В.В. Ишемия миокарда и пароксизмальные нарушения ритма при различной тяжести бронхиальной астмы// Клиническая медицина, 2004; 11: 26-28.

5. Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (третий пересмотр)// Сердечная недостаточность. — 2009. — №2. — С.64–103.


03.04.2013 23:24:00