Введение. Бронхиальная астма (БА) является серьезной глобальной проблемой [1]. В большинстве стран распространенность БА возрастает [1]. БА наносит значительный ущерб, связанный не только с затратами на лечение, но также потерей трудоспособности и смертностью [1]. По некоторым оценкам, в мире от БА умирают 250 тыс. человек в год, причем в Российской Федерации (РФ) смертность от БА – одна из самых высоких в мире [2]. Если средний показатель смертности от БА по данным, полученным из 48 стран мира, составляет 7,9 на 100 тыс. населения, то в РФ этот показатель в 4 раза выше [2].
При хронических обструктивных заболеваниях в наибольшей степени проявляется тесная анатомическая и функциональная связь сердца и легких. В результате проблема из пульмонологической переходит в кардиопульмонологическую. Ремоделирование сердца, возникающее в ответ на повреждение, сопровождается процессами комплексного нарушения его структуры и функции и включает увеличение массы миокарда, дилатацию полостей и изменение геометрической характеристики желудочков, нарушениями его сократимости и, в конечном итоге, нередко определяет прогноз жизни больных с хронической обструктивной патологией легких [3]. Показано, что изменение геометрии левых отделов сердца у больных БА сочетает как процессы гипертрофии левого желудочка, так и процессы дилатации левого желудочка и левого предсердия [4]. Однако единого мнения по поводу характера нарушений, как в правом, так и в левом сердце и их взаимоотношений между собой нет. Так, недостаточно изучены вопросы влияния нейрогуморальных систем, в том числе ангиотензипревращающего фермента (АПФ) и натрийуретического фермента (NT-proBNP), на процессы ремоделирования миокарда. Существуют и различные точки зрения на патогенетическую основу изменений гемодинамики при сочетании БА с артериальной гипертензией (АГ) и ишемической болезни сердца (ИБС). В то же время определение функционального состояния сердца имеет важное значение для оценки тяжести клинического течения этих заболеваний, их прогноза и подбора адекватной терапии. К настоящему времени также недостаточно разработана методология математической оценки процессов ремоделирования миокарда у больных БА и с сочетанием БА с АГ и БА с ИБС.
Цель исследования – выявление ранних критериев ремоделирования сердца при бронхиальной астме (БА) и построение математической модели его прогнозирования.
Материал и методы. Было исследовано 283 больных БА, в том 140 – с сочетанной сердечно-сосудистой патологией (АГ, ИБС). В соответствии с Глобальной стратегией лечения и профилактики БА (GINA, 2002) у 66 (23%) больных были диагностированы легкая (БАЛТ), у 141 (50%) - среднетяжелая (БАСТ) и у 76 (27%) - тяжелая (БАТТ) степени тяжести БА.
Все обследованные пациенты были госпитализированы с обострением или с неконтролируемой БА в пульмонологическое отделение МУЗ «Городская клиническая больница» №8 г. Саратова. С целью анализа изменений кардиальной системы все больные в зависимости от клинического течения, выраженности обструктивного синдрома и характера медикаментозного фона на догоспитальном этапе и в стационаре, а также наличия сопутствующей сердечно-сосудистой патологии (ССП) были разделены на 8 групп (подгрупп). Возраст колебался от 16 до 62 лет, преобладали лица работоспособного возраста. Длительность БА у большинства больных превышала 3 года.
В группу БА1 вошли больные БАЛТ (33) без ССП; в группу БАС1 - больные БАЛТ (33) с ССП. Группу БА2 составили больные БАСТ (34) без ССП, получавшие ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС); группу БАС2 – 34 чел. с ССП. Группа БА3 включала больных БАСТ без ССП (37) с постоянным приемом пероральных глюкокортикостероидов (ГКС); группа БАС3 – пациентов БАСТ с аналогичным медикаментозным фоном, но имевших ССП (36). Наконец, группа БА4 была представлена больными БАТТ без ССП (39); больные БАТТ с ССП (37 чел.) относились к группе БАС4. Наиболее частым осложнением (у 48% обследованных) была хроническая дыхательная недостаточность, выраженность которой зависела от тяжести обострения БА.
Всем больным было проведено комплексное обследование, которое включало общеклинические, иммуноферментные (определение уровня N–терминальной фракции мозгового натрийуретического пропептида (NT-proBNP), активности ангиотензинпревращающего фермента (АПФ)) и инструментальные методы – электрокардиография (ЭКГ), эхокардиография (ЭхоКГ), холтеровское (суточное) мониторирование ЭКГ (ХМЭКГ), исследование функции внешнего дыхания (ФВД). При оценке суточной вариабельности сердечного ритма (ВСР) проводили временной и спектральный анализ.
Для оценки геометрической перестройки левого желудочка сердца (ЛЖ) и правого желудочка сердца (ПЖ) вычислялись: систолический миокардиальный стресс ЛЖ (МСЛЖ); толщина передней стенки ПЖ (ТПСПЖ), толщина задней стенки ЛЖ (ТЗСЛЖ), индекс относительной толщины ПЖ (ИОТПЖ), желудочковый индекс (ЛЖ/ПЖ) - соотношение конечно-диастолических размеров ЛЖ и ПЖ, предсердный индекс (ЛП/ПП) - отношение размеров левого предсердия (ЛП) и правого предсердия (ПП). Характер дисфункции ЛЖ определялся в соответствии с комментариями к классификации хронической сердечной недостаточности (ХСН) Обществом сердечно-сосудистой недостаточности (ОССН) [5].
Результаты. По мере утяжеления степени тяжести БА по данным ХМЭКГ обнаруживалось нарастание активности симпато-адреналовой системы (САС). Одновременно отмечалось усугубление нарушений ритма сердца, в частности, экстрасистолии. Её частота и характер коррелировали с тяжестью заболевания: выявлялось не только учащение наджелудочковой и желудочковой экстрасистолии, но и качественные изменения - увеличение желудочковых аритмий высоких градаций. Полученные данные подтверждали роль активации САС в генезе нарушений ритма сердца и свидетельствовали о развитии электрофизиологического ремоделирования миокарда.
При гормонозависимой БАСТ были выявлены повышенные уровни систолического давления в легочной артерии (СДЛА) и общего легочного сопротивления (ОЛС). Начиная с этой категории больных, обнаруживались гипертрофия ПЖ и уменьшение желудочкового индекса, свидетельствующие о геометрической перестройке ПЖ. По мере нарастания степени тяжести БА обнаружено повышение работы правого желудочка (РПЖ) и миокардиального стресса правого желудочка (МСПЖ). Нарушения диастолической функции возникали при БАСТ и учащались при БАТТ. Отмечалось развитие дисфункции ПЖ гипертрофического типа. В результате, в группе БА3 было выявлено 16% больных с бессимптомной диастолической дисфункцией ПЖ, в группе БА4 - 11% и еще 6% пациентов с бессимптомной систолической дисфункцией.
Ремоделирование ЛЖ развивалось параллельно правому. Концентрическое ремоделирование ЛЖ было обнаружено, начиная с легкой степени БА. В группе БАТТ количество больных, имевших подобное ремоделирование, вырастало до 33%. В результате, в группе БА3 было выявлено 11% больных, имевших бессимптомную диастолическую дисфункцию ЛЖ, в группе БА4 таких больных было 14%. В группах с ССП отмечалось усугубление нарушений ритма. Встречаемость экстрасистолии среди больных БА и БАС была приблизительно равной, однако общее количество экстрасистол у больных БАС было выше. Анализ ВСР в группах БА и БАС выявил сходные изменения вегетативной нервной системы (ВНС). Вместе с тем, у больных БАС, по сравнению с больными без ССП, симпато-вагусная диссоциация была выражена сильнее. Различия были достоверными (р<0,05) между группами БА2 и БАС2, БА4 и БАС4. Снижение толерантности к физической нагрузке в группе с ССП было выражено в большей мере. Ишемические изменения конечной части желудочкового комплекса были обнаружены только у больных БАС.
По данным ЭХОКГ обнаруживалось повышение СДЛА и ОЛС, достоверно (р<0,05) большее в группах с ССП. Уровень СДЛА, превышавший норму, там отмечался в 1,5-2 раза чаще. Изменения в ПЖ были сходными, однако случаев его гипертрофии в группах БАС было больше. Наибольшие различия в сравниваемых группах касались ЛЖ. В частности, индекс массы миокарда (ИММ) и ТЗСЛЖ во всех группах с ССП были достоверно (р<0,05) больше. Различия были обнаружены и в отношении функции желудочков сердца, прежде всего, левого.
Таким образом, характер ремоделирования правых отделов сердца у больных БА с ССП и без нее было сходным, с превалированием бессимптомной дисфункции. В то же время, в группах БАС присутствовало адаптивное диастолическое ремоделирование. В ЛЖ изменения структуры были различными. В частности, было обнаружено, что в группах без ССП отмечалось концентрическое ремоделирование ЛЖ, нараставшее от группы БА1 к группе БА4. Напротив, в группах с ССП его удельный вес снижался, уступая концентрической и эксцентрической гипертрофии ЛЖ. Нарушения диастолической функции отмечались у больных с ССП уже при легкой степени БА. В группах БАС наряду с бессимптомной систолической дисфункцией выявлялось и адаптивное диастолическое ремоделирование ЛЖ. Нарушения диастолической функции ЛЖ были наибольшими в группе БАС4. Вышеперечисленное свидетельствует о доминирующем влиянии ССП на ремоделирование ЛЖ. Изменения в ЛЖ усугублялись с ростом степени тяжести БА. Следовательно, сочетание БА и ССП формировало синдром взаимного отягощения и способствовало более тяжелому течению как основного, так и сопутствующего заболеваний.
Была обнаружена активация нейрогуморальных систем, способствовавших ремоделированию ПЖ при БА. Во-первых, была выявлена активация САС, что иллюстрировалось результатами анализа ВСР. С нарастанием степени тяжести БА было выявлено смещение коэффициента симпатовагального баланса (LF/HF) в сторону САС. Гиперактивность САС обусловила развитие аритмий, усугублявшихся с тяжестью заболевания. Было обнаружено влияние САС и на параметры ПЖ. Выявлена умеренная теснота корреляционной связи между LF/HF и диастолического размера ПЖ (ДПЖ), ТПСПЖ (r=0,41 и r=0,45, соответственно). Во-вторых, была обнаружена активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), что подтверждалось повышением уровня АПФ. При средней степени БА уровень АПФ был повышен у 60% больных. Наиболее часто повышение уровня АПФ было у больных БАТТ (у 94% обследованных), причем именно в этой группе отмечался наиболее высокий уровень ОЛС. С нарастанием тяжести БА увеличивалось число прогностически неблагоприятных типов ремоделирования. Корреляционная зависимость параметров ПЖ от уровня АПФ была слабой. В-третьих, отмечалась активация системы натрийуретических пептидов. Это проявлялось повышением уровня NT-proBNP у больных, начиная с больных БАСТ. В этой группе активность NT-proBNP у 40% больных превышала норму, еще у 30% были пограничные значения. При тяжелой степени БА у 71% больных он превышал 350 фмоль/мл, в остальных случаях были пограничные значения. Повышение активности NT-proBNP подтверждало выявленные нарушения функции миокарда. Обнаружена умеренная теснота корреляционной связи NT-proBNP и ДПЖ (r=0,35). Учитывая вышеизложенное, можно говорить о кардиореспираторном континууме при БА.
С учетом скорректированных коэффициентов детерминации были выбраны потенциальные предикторы, влияющие на ТПСПЖ при БА. В их число вошли NT-proBNP, АПФ, LF/HF, объём форсированного выдоха за первую секунду маневра форсированного выдоха (ОФВ1), ОЛС. Построены прогностические модели развития гипертрофии ПЖ у больных БА, представленные в виде линейного уравнения множественной регрессии:
Y = 0,768 + 0,0001•X1 – 0,0001•X2 + 0,018•X3 – 0,005•X4 + 0,0001•X5, где Y – ТПСПЖ (см), X1 – уровень NT-proBNP (фмоль/мл), X2 – уровень АПФ (мг/мл), X3 - LF/HF, Х4 – уровень ОФВ1, Х5 – уровень ОЛС (дин.с.см -5). Стандартная ошибка уравнения регрессии sy=0,093. Коэффициент множественной корреляции r=0,639.
Таким образом, ТПСПЖ на 40,8% детерминирована вышеназванными предикторами. Следовательно, данное уравнение может служить для прогнозирования ремоделирования ПЖ.
Обсуждение. Анализ полученных результатов показывает, что у больных БА отмечались структурные, геометрические изменения миокарда как правого, так и левого желудочков сердца. По мере утяжеления легочной и сердечно-сосудистой патологии они нарастали. Учитывая, что мы не выявили у обследованных существенных нарушений газового состава крови, а также значительных изменений легочной гемодинамики, можно предположить нейрогуморальное влияние на миокард. Действительно, было обнаружено смещение вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы в сторону симпатикотонии. Проведенные нами исследования показали, что повышенное давление не является монопольным вкладчиком в ремоделирование ПЖ. Наряду с гемодинамическими факторами не менее важными являются активация локальных нейрогормональных систем, прежде всего, миокардиальных. Очевидно, что главные роли в процессах ремоделирования играют САС, РААС и крайне важные, синтезируемые в миокарде, натрийуретические пептиды. Именно активацией нейрогормональных систем у больных БА можно было объяснить содружественные изменения структуры и функции миокарда обоих желудочков сердца. Анализ взаимосвязей между концентрацией NT-proBNP и ДПЖ у больных БА выявил умеренную корреляционную связь. Между уровнем NT-proBNP и ТПСПЖ коэффициент корреляции был слабым. Подобный анализ был произведен и в отношении зависимости ДПЖ и ТПСПЖ от уровня АПФ. Была выявлена слабая корреляционная связь между ДПЖ, ТПСПЖ и АПФ. С целью уточнения влияния симпатикотонии, наблюдавшейся при БА, был проведен анализ взаимосвязей между ТПСПЖ и показателем баланса ВНС. Во всех случаях связи были достоверными.
Заключение. Таким образом, развитие процессов ремоделирования сердца у больных БА происходило преимущественно на фоне локальных миокардиальных нейрогуморальных влияний, включавших гиперактивацию САС, РААС и систему натрийуретических пептидов, которые оказывали негативное влияние на миокард как правого, так и левого желудочков сердца и вызывали содружественные нарушения их структуры и функции. С нарастанием тяжести легочной патологии, усугублении нарушений функции внешнего дыхания и дыхательной недостаточности, а также при коморбидных состояниях, обуславливающих синдром взаимного отягощения, увеличивалось число прогностически неблагоприятных типов ремоделирования. Характерно, что сочетание бронхиальной астмы и сердечно-сосудистой патологии способствовало более тяжелому течению как основного, так и сопутствующего заболеваний. Выявленные патологические процессы можно определить как кардиореспираторный континуум при БА, характеризующийся постепенными формированием ремоделирования миокарда с развитием его дисфункции, в ряде случаев до степени сердечной недостаточности, у пациентов с обструктивными нарушениями функции внешнего дыхания. Предложенное нами уравнение множественной регрессии может использоваться для прогнозирования ремоделирования правого желудочка сердца у пациентов с БА с целью выявления ранних признаков гипертрофии миокарда.