Бронхиальная астма (БА) представляет одну из наиболее частых форм хронической патологии у дошкольников. Несмотря на успехи, достигнутые в области ее лечения, общемировой тенденцией последних десятилетий остается неуклонный рост заболеваемости [1,2], что приводит к необходимости сосредоточения усилий на ранней диагностике заболевания и разработке профилактических стратегий. Вместе с тем успешность превентивных мероприятий во многом обеспечивается их адекватной адресацией, которая, в свою очередь, базируется на правильном определении групп риска по развитию заболевания.
Цель работы. В ретроспективном исследовании изучить фенотипы формирования БА у дошкольников с целью определения групп риска по развитию заболевания.
Материалы и методы. Проведен анализ 343 амбулаторных карт детей, у которых к 6-летнему возрасту была диагностирована БА. Регистрировалась патология, предшествующая развитию заболевания, возраст дебюта астмоподобных симптомов (АС) и диагностики БА, наличие атопических заболеваний у родственников, маркеры атопии в периферической крови, определяемые до развития БА. Показатели в выборках сравнивали с использованием t-теста Стьюдента.
Оценка частот различных событий по отдельности и сочетанно проводилась с использованием таблиц сопряженности 2×2 и двустороннего варианта точного критерия Фишера. Для выявления возможных факторов риска и оценки их влияния на наступление определенных событий рассчитывали величины отношения шансов с границами 95%-х доверительных интервалов (95%ДИ) [3]. Статистические расчеты проводились с использованием интерактивных статистических калькуляторов VassarStats, разработчик Ричард Лоури (http://vassarstats.net).
Результаты и их обсуждение. Проведенный анализ позволил установить существование, как минимум, 6 фенотипов формирования БА у детей раннего возраста, которые могут быть объединены в 3 группы.
I. Атопические фенотипы. У 220/343 (64,1%) больных до развития БА диагностирована неастматическая атопическая патология. Наиболее многочисленной оказалась группа детей, страдающих атопическим дерматитом (АтД) (181/220, 82,31%). При этом у 85/181 (46,9%) человек заболевание сочеталось с аллергическим ринитом (АР) (фенотип «АтД-АР»), а у 17/181 (9,4%) в течение 1 года, предшествующего постановке диагноза БА, регистрировались частые эпизоды острых респираторно-вирусных инфекций (ОРВИ) (фенотип «АтД-ОРВИ»). У 79/181 (43,6%) АтД не был отягощен патологией верхних дыхательных путей (фенотип «АтД»).
Основные характеристики фенотипов данной группы представлены в табл. 1.
Таблица 1. Характеристика атопических фенотипов формирования БА у детей раннего возраста
Примечания: * p<0,05 в сравнении с фенотипами «АтД» и «АР»; * p<0,05 в сравнении с другими фенотипами.
У 39/220 (17,7%) развитию астмы предшествовал АР (фенотип «АР»). Он характеризовался самым поздним стартом АС и возрастом диагностики БА, однако возраст манифестации АР не отличался от такового при «АтД-АР». Вместе с тем АС в последнем случае дебютировали одновременно с ринитом, а при фенотипе «АР» - только спустя 1,5-2 года. Данный факт не позволяет рассматривать данные симптомы исключительно как проявление неспецифической гиперреактивности бронхов при АР.
Фенотип, при котором до развития астмы диагностирован как АтД, так и АР («АтД-АР»), характеризуется широким спектром атопических проявлений, наиболее ранним дебютом астматических симптомов (p<0,05) по сравнению с остальными вариантами, а также большей продолжительностью персистенции кожных проявлений по сравнению с «АтД» (p<0,05).
Считается, что АтД предрасполагает к последующему развитию АР и БА [4]. Для проверки, есть ли связь между наследственной предрасположенностью к БА и риском последовательного развития АтД, АР и БА, была проанализирована таблица сопряженности.
Были обнаружены статистические различия в частотах встречаемости АР при АтД у детей в зависимости от наличия БА у родственников. Если у ребенка с АтД были родственники с БА, то отношение шансов развития АР у таких детей было равно 3,34 (95%ДИ: 1,67-6,69) относительно детей с АтД, не имевших родственников с БА.
Наличие БА у родственников также повышает у детей с АтД риск развития любых респираторных проявлений, способствующих развитию БА. У детей с АтД при наличии родственников с БА отношение шансов одновременного развития АР или ОРВИ составило 3,37 (95%ДИ: 1,72-6,59) в сравнении с детьми без родственников с БА.
Таким образом, можно сделать вывод, что наличие родственников с БА является значимым фактором риска развития АР (или респираторных проявлений в целом) у детей с АтД.
II. ОРВИ-ассоциированный фенотип. 113/343 (32,9%) детей до момента диагностики БА не имели указаний на наличие какую-либо форму атопической патологии, а развитию астмы у них предшествовали обструктивные заболевания дыхательных путей (в том числе, у 73,3% рецидивирующий обструктивный бронхит, 6,7% острый обструктивный бронхит, у 8,3% - острый бронхиолит в возрасте до 1 года, требовавший госпитализации). Основные характеристики фенотипов данной группы представлены в табл. 2.
Данный фенотип характеризовался несколько более поздним дебютом и диагностикой заболевания, чем при АтД-вариантах, однако более ранней относительно «АР». Вместе с тем у детей с частыми (более 4 за год) эпизодами ОРВИ, предшествовавшими дебюту бронхообструктивной симптоматики (БОС) (36/113, 31,8%), АС манифестировали на 1 год, а БА диагностирована на 1,5 года раньше, чем у остальных детей.
Таблица 2. ОРВИ-ассоциированный фенотип формирования БА у детей дошкольного возраста
Обращает внимание, что почти половина (43,5%) детей, не входящих в категорию часто болеющих, имели близких родственников с БА. Тем не менее, статистический анализ показал, что наличие родственников с БА не влияет на частоту заболеваемости ОРВИ+БОС у детей дошкольного возраста, впоследствии заболевших БА.
Величина отношения шансов частой заболеваемости ОРВИ+БОС у детей, имевших родственников с БА, составила 0,49 (95%ДИ: 0,21-1,15) относительно детей без родственников с БА.
III. Фенотип «без клинических предикторов». 10/343 человек с диагностированной к 6-летнему возрасту БА до развития заболевания не имели атопических или респираторных проявлений.
Данный фенотип отличал более поздний старт АС (4,8±0,11лет) и БА (5,4±0,27 лет) по сравнению с другими группами.
Несмотря на отсутствие клинических симптомов атопии до развития БА, все дети имели один и более ее маркеров в анамнезе (эозинофилия периферической крови, повышенный уровень общего IgE), а у 9/10 атопические заболевания диагностированы у близких родственников.
Поскольку АтД часто предшествует развитию АР, мы оценили влияние наличия АтД на возникновение АР у детей дошкольного возраста, у которых позже была диагностирована БА. Величина отношения шансов развития АР при наличии АтД составила 2,79 (95%ДИ: 1,76-4,44) в сравнении с детьми без АтД.
Обсуждение. Полученные данные свидетельствуют о том, что в развитие аллергического воспаления в бронхах может формироваться вследствие прогрессирования неастматической IgE-зависимой патологии или развиваться на фоне инфекционного поражения бронхов у предрасположенных к атопии лиц.
В первом случае 82,3% проявлений атопии представлены АтД, что подтверждает его роль как мажорного фактора риска БА у дошкольников [5]. Формирование астмы в этом случае представляет единый системный процесс, характеризуемый «феноменом качелей» (смена кожных проявлений респираторными формами аллергии) при «атопическом марше» [6].
Роль АР как самостоятельного фактора риска БА в настоящее время не доказана и варьирует в зависимости от исходного состояния ребенка [5, 7, 8]. Вероятным направлением развития процесса в данном случае является «один тракт – одна болезнь» [9].
Фенотип «АтД-АР» представляет наиболее агрессивный фенотип формирования БА у дошкольников. Не исключено, что он связан с более сильным атопическим/астматическим генотипом, поскольку семейный астматический анамнез регистрировался в данном случае в 2 раза чаще, чем при монопроявлениях атопии в виде АтД или АР.
Необходимо дальнейшее изучение фенотипа «АтД-ОРВИ». Кроме того, несмотря на его некоторые отличия от варианта «АтД-АР», ретроспективный анализ не позволяет полностью исключить возможность гиподиагностики АР у данных больных.
1/3 детей, у которых к 6-летнему возрасту диагностирована БА, не имела указаний на наличие атопических заболеваний, однако развитию астмы предшествовали ОРВИ-ассоциированные обструктивные заболевания нижних дыхательных путей.
К сожалению, в используемых источниках отсутствовали сведения об этиологии ОРВИ, однако известно, что к развитию клиники обструктивного бронхита у дошкольников приводят респираторные вирусы, реже хламидийная и микоплазменная инфекция [10, 11].
Представляется вероятным, что развитие БА по данному фенотипу начинается с нарушения элиминации возбудителя [10, 11] вследствие различных нарушений иммунного ответа [11]. В формировании неспецифического воспаления принимают участие, в том числе, клетки, обеспечивающие баланс про- и противоаллергических цитокинов (макрофаги, Th1-, Th2- и В- лимфоциты); у лиц с атопическим характером иммунного ответа при этом в очаг привлекается избыточное количество эозинофилов, а среди CD4+-лимфоцитов преобладают Th2-клетки. С другой стороны, повышенная проницаемость инфицированной слизистой облегчает прохождение аэроаллергенов в подслизистый слой, формирование сенсибилизации к ним и быстрое развитие аллергического процесса в бронхах. Дополнительную роль может играть собственное проастматическое действие инфекционных возбудителей [11].
Обращает внимание, что у 102/113 детей с ОРВИ-ассоциированным фенотипом до верификации диагноза «БА» имели место эозинофилия периферической крови, повышенные значения общего IgE, положительное тестирование с аллергенами и/или семейный атопический анамнез. Данный факт позволяет предположить, что, несмотря на отсутствие атопических заболеваний у этой категории больных, дети имеют предрасположенность к ним.
Последнее относится также и к фенотипу, определяемому как «без клинических предикторов». Он не является определяющим для младшей возрастной группы, поскольку с ним связано развитие только 10/343 случаев астмы (2,9%), но может означать начало формирования заболевания по пути, более свойственному младшим школьникам и подросткам. Это согласуется с поздним стартом АС и диагностикой БА. Минимальная разница между дебютом АС и диагностикой астмы, очевидно, связано с достижением детьми возраста, позволяющего верифицировать диагноз «БА».
Заключение. Таким образом, программы по профилактике развития БА у детей дошкольного возраста должны быть адресованы двум категориям больных, определяемым основными фенотипами формирования астмы. Первую группу составляют все дети, страдающие АтД вне зависимости от сопутствующей патологии; характер последней должен учитываться при разработке конкретного превентивного комплекса. Вторая категория представлена детьми, имеющими в анамнезе ОРВИ-ассоциированные БОС и индивидуальную предрасположенность к атопическим заболеваниям.