По данным ВОЗ, в настоящее время около 334 млн чел. в мире страдают бронхиальной астмой (БА) [19] и заболеваемость продолжает расти. Распространенность БА в разных странах на сегодняшний день составляет от 3% до 15% населения. Причем в экономически развитых государствах за последние три десятилетия число больных с этим диагнозом возросло более чем втрое [22], при этом параллельно растет число больных астмой в сочетании с ожирением [18]. В то же время, на современном этапе одной из наиболее важных причин увеличения заболеваемости, смертности, а также расходов на здравоохранение, является проблема ожирения [7]. Всемирная организация здравоохранения рассматривает ожирение как неинфекционную эпидемию XXI-го века. Так по данным 2016 г. в мире 39% взрослых старше 18 лет имели избыточный вес, а 13% страдали ожирением.
[25]. Исследования последних десятилетий демонстрируют связь между ожирением или избыточной массой тела и БА, в частности, есть данные, что ожирение или повышение индекса массы тела (ИМТ) в раннем детском возрасте чаще, чем в общей популяции, предшествуют развитию БА у детей и взрослых [17,20]. Установлено, что избыточная масса тела или ожирение повышают риск развития БА, увеличивают ее тяжесть. Возможна и обратная ситуация - недостаточный контроль БА может привести к уменьшению физической активности больного и развитию ожирения. Некоторые исследователи показывают, что у детей ожирение, связанное с БА, преимущественно развивается у девочек [20]. В то же время другие исследователи показали аналогичную связь у мальчиков [21].
Современная концепция рассматривает бронхиальную астму как хронический воспалительный процесс в бронхиальном дереве, в развитии и поддержании которого принимают участие различные клеточные элементы, такие как эозинофилы, тучные клетки, Т-лимфоциты, макрофаги и каскад различных медиаторов [14]. Однако ключевая роль при БА отводится цистеиновым лейкотриенам (Лт), которые являются мощными бронхоконстрикторами, принимают участие в повышении проницаемости сосудов и гиперсекреции слизи, высвобождении нейропептидаз, влияют на активацию эозинофилов, гипертрофию гладкой мускулатуры бронхов и депозицию коллагена [1,16].
Известно, что Лт продуцируются различными воспалительными клетками, участвующими в патогенезе БА, включая эозинофилы, тучные клетки, макрофаги, моноциты [16]. Гиперпродукция Лт начинается при взаимодействии клеток, синтезирующих Лт, с комплексом «антиген - антитело» или комплексом «IgE - антитело». Лейкотриены А4, В4, С4, D4, Е4 синтезируются по липоксигеназному пути из мембраносвязанной арахидоновой кислоты во время клеточной активации с участием фермента 5-липоксигеназы.
Ожирение, наряду с генетическими факторами и полом пациента, в современной литературе обозначено как один из главных факторов риска развития БА [24]. Это может быть обусловлено тем, что гипертрофированная висцеральная жировая ткань, инфильтрированная макрофагами и способна выделять провоспалительные цитокины и адипокины, приводя к поддержанию в организме хронического низкоинтенсивного воспаления и развитию системных осложнений ожирения [8]. На сегодняшний день в литературе выделяют определенный фенотип БА: «бронхиальная астма, сочетающаяся с ожирением», которая развивается преимущественно у женщин и дебютирует на фоне ожирения [4, 23].
Целью исследования было изучение факторов, определяющих системное воспаления у больных бронхиальной астмой средней степени тяжести, ассоциированной с ожирением.
Материал и методы исследования. Под наблюдением находились 72 пациента в период стационарного лечения с обострением персистирующей БА средней степени тяжести, в т.ч. с нормальной массой тела 35 больных (1 группа) и 37 пациента с БА и ожирением (2-я группа). Диагноз БА и ожирения был выставлен на основании комплексного клинического, лабораторного и инструментального обследования в соответствии с действующими протоколами [10]. Средний возраст обследуемых пациентов был 38,3±4,7 лет. В обеих группах преобладали пациентки женского пола, которые составили 66 и 68%, соответственно. Длительность заболевания БА равнялась 18,1±4,9 лет. Для диагностики ожирения всем пациентам была проведена антропометрия с вычислением индекса массы тела (ИМТ), измерение окружности талии (ОТ), бедер (ОБ) и их отношения (ОТ/ОБ) для косвенной оценки массы внутриабдоминальной жировой ткани.
Всем пациентам выполнялись общеклинические, биохимические и инструментальные исследования: у пациентов определяли показатели периферической крови (уровень лейкоцитов, нейтрофилов, СОЭ) [3]. Концентрация С-реактивного белка (СРБ) определялась латекс-диметричным методом с тест-системой Roche Diagnostics (Швейцария). В мокроте также оценивали количество лейкоцитов путем световой микроскопии. Фагоцитарная активность моноцитов определялась чашечным методом [11]: рассчитывали показатели фагоцитарного числа (ФЧ) и фагоцитарного индекса (ФИ) (в качестве объекта фагоцитоза использовалась живая суточная культура St. аureus). Изучалась динамика уровня Лт В4 (LTB4) крови методом иммуноферментного анализа с помощью тест-системы ELISA kit (EnzoLifeSciences, USA). Инструментальное обследование включало спирографию аппаратом «Мiсrolab» (MIR, Италия). Определяли следующие показатели функции внешнего дыхания (ФВД): жизненную емкость легких (ЖЕЛ), форсированную ЖЕЛ (ФЖЕЛ), объем форсированного выдоха за 1-ую секунду (ОФВ1), максимальную объемную скорости (МОС25, МОС50, МОС75). Суточная вариабельность пиковой скорости выдоха (ПСВ) по дневникам самонаблюдения за период пребывания в стационаре (разность между максимальным и минимальным значениями в течение дня в процентном отношении за день и усредненное за период пребывания в стационаре). Для определения референтной нормы всех изучаемых показателей были обследованы 25 практически здоровых лиц такого же возраста и пола. Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием прикладных программ MS Excel 2003 и Statistica 6.0. Достоверность расхождения средних величин оценивалась стандартным методом, рассчитывался t-критерий Стьюдента.
Результаты и их обсуждение. При проведении обследования у пациентов І группы ИМТ, в среднем, составил 23,9±0,8 кг/м2, что превышало значения контрольной группы, в среднем, на 4,8%. Существенной разницы в ОТ у пациентов І группы в сравнении с практически здоровыми лицами не определялось, однако, ОБ у них достигал 102,1±3,0 см и был достоверно меньше, чем у здоровых, на 7,4%. Это привело к увеличению показателя ОТ/ОБ пациентов І группы на 5,7% (p<0,001) относительно контрольной группы. У больных 2 группы 25 больных (67%) с учетом рассчитанного ИМТ имели ожирение 1 степени и 12 (33%) 2 степени. Абдоминальный тип ожирения был установлен у 84% пациентов, что характеризовалось соотношением ОТ/ОБ>0,85 у женщин и ОТ/ОБ>1 у мужчин. При проведении спирометрии в период обострения у обследованных пациентов 2 группы, как видно из табл. 1, была отмечена тенденция к снижению показателя ЖЕЛ, достоверно более низкие значения ОФВ1 и МОС75.
Таблица 1. Показатели спирометрии у обследованных больных
Примечание: p < 0,05 - при сравнении показателей между группами.
Указанные изменения спирограммы у обследованных лиц свидетельствует об обструктивных нарушениях функции внешнего дыхания (ФВД) у больных БА, которые выражены более значительно при наличии абдоминального ожирения.
Уменьшение объемных и скоростных показателей функции внешнего дыхания, отмеченное у больных БА, сочетанной с ожирением, по сравнению с пациентами с БА и нормальной массой тела, отмечалось в исследованиях такой коморбидности [15]. Как указывалось, такие изменения связаны с уменьшением податливости стенок грудной клетки при отложении жира вокруг ребер и, вследствие этого, затруднением в увеличении объема грудной клетки на вдохе - изменением механических свойств лёгких. В связи с отложением жира в дыхательных путях при коморбидности с ожирением, нарушается способность хрящевых колец поддерживать нормальный просвет дыхательных путей, что, наряду с отложением жира в средостении и в брюшной полости обусловливает изменение физиологии дыхания и вносит дополнительный вклад в ухудшение бронхиальной проходимости у больных с БА [24]. Очевидно, поэтому у пациентов 2 группы выявлялась отрицательная корреляционная зависимость между показателем ОТ/ОБ и ОФВ1 (r=-0,314, р<0,05), которой не было у больных 1 группы.
Лабораторные исследования у пациентов обеих групп в гемограмме выявляли повышение уровня лейкоцитов до 9,1±3,06х109/л и 9,3±2,41х109/л, соответственно в 1-й и 2-й группах, или, в среднем, на 5,6% по сравнению с практически здоровыми лицами (7,62±0,84)х109/л. СОЭ у исследованных пациентов равнялась соответственно 16,3±2,1 мм/час и 17,1±2,4 мм/час в 1 и 2-й группах (p>0,05).
Количество нейтрофильных лейкоцитов в мокроте у пациентов 1-й группы составляло (64,79±5,6) нейтрофильных лейкоцитов в п/зр., у пациентов 2-й группы данный показатель равнялся 67,7±4,3 клеток в п/зр. В мокроте всех больных, наряду с лейкоцитами, обнаруживались эозинофилы в количестве (15,3±2,1) и (18,6±1,9) в 1-й и 2-й группах соответственно.
Анализ содержания в крови ЛтВ4 - продукта активированных нейтрофилов выявил более выраженные изменения у пациентов 2 группы. Так, уровень ЛтВ4 у пациентов 1 группы превышал референтные показатели (329,4±31,6 пг/мл) в 11,3 раз (3722,2±246,1 пг/мл), а у пациентов 2 группы - в 14,7 раз - (4842,2±312,3 пг/мл), что свидетельствовало о более значительной продукции провоспалительного медиатора у пациентов с БА и сопутствующим ожирением. Между количеством лейкоцитов в мокроте и уровнем ЛтВ4 в крови больных были обнаружены сильные корреляционные связи в обеих группах пациентов, соответственно: (r=-0,714, р<0,05) - в 1-й и (r=-0,732, р<0,05) - во 2-й группе.
Концентрация С-реактивного белка (СРБ) в крови больных БА составляла (5,6±0,7) г/л и была выше его значений у практически здоровых лиц (4,2±0,6 г/л) в 1,3 раза (p<0,05). У больных 2 группы уровень СРБ достигал 6,8±0,5 г/л, был выше референтной нормы в 1,6 раза и превышал аналогичный показатель лиц 1 группы в 1,2 раза (p<0,05).
Между концентрацией СРБ и уровнем ЛтВ4 в крови больных 1 группы выявлялась позитивная корреляционная зависимость (r=+0,302, р<0,05); у больных 2-й группы эта зависимость была средней силы (r=+0,431, р<0,05), что подтверждает участие ЛтВ4 в системном воспалении у пациентов с БА, интенсивность которого выше при сочетанном течении БА и ожирения. Этот факт позволяет оценить ЛтВ4 как маркер системного воспаления при БА и ее сочетании с ожирением. Важность поиска неинвазивных маркеров воспалительного процесса у больных БА находила неоднократное подтверждение у исследователей [5]. Клиническое значение концентрации ЛтВ4 в крови больных БА для оценки выраженности системного воспаления при диагностике обострения заболевания и прогноза его течения было отмечено и в исследованиях Чумак Ю.Ю.[9].
Между содержанием ЛтВ4 и уровнем ОФВ1 у больных 1-й и 2-й групп были обнаружены корреляционные связи: соответственно (r=-0,425, р<0,05) и (r=-0,527, р<0,05), что подтверждает негативное влияние повышенной концентрации ЛтВ4 на бронхиальную проходимость у исследованных пациентов, наиболее выраженное при БА, ассоциированной с ожирением. На возможность оценки количества ЛтВ4 как маркера системного воспаления, способствующего ухудшению бронхиальной проходимости и усилению одышки у больных ХОБЛ, указывал Е. И. Шмелев [13].
Первой линией защиты при воспалительном процессе любой этиологии служит система неспецифического иммунитета с участием моноцитов. Исследование фагоцитарной активности моноцитов показало, что у пациентов 1 группы имело место уменьшение показателя ФЧ в 1,2 раза (p<0,05) до (2,62±0,12) у.е. при норме 3,30±0,18 у.е. ФИ составлял 19,3±1,30 %, был ниже показателя здоровых лиц, в среднем, в 1,5 раза (p<0,05) при нормативных значениях 28,60±1,60 %.
Более существенные изменения функциональной активности моноцитов были отмечены у пациентов 2 группы. Так, ФЧ у них составляло 2,24±0,09 у.е., что было в 1,5 раза (p<0,001) ниже референтных значений. Однонаправленные изменения претерпевал и ФИ, значения которого во 2 группе составили 16,4±1,10 %, и были ниже, чем в контрольной группе, в 1,7 раза (p<0,001). Такие изменения фагоцитарной активности моноцитов были отмечены в исследованиях БА [2] и ожирения [12] и могут свидетельствовать о ее угнетении, которое выражено более значительно при сочетанном течении БА и Ож.
Несмотря на отсутствие различий в содержании клеток воспаления в крови и мокроте, более высокая концентрация провоспалительных медиаторов в сыворотке крови у исследованных больных с БА, коморбидной с ожирением, свидетельствует о более высокой активности их клеток-продуцентов, участвующих в поддержании системного воспаления в организме больных. Продукция провоспалительных медиаторов Лт фагоцитирующими клетками, наряду с угнетением неспецифической резистентности, которую эти клетки должны обеспечивать, вовлекает последние в «порочный круг» поддержания более выраженного системного воспаления за счет хемоаттракции лейкотриенами еще большего количества нейтрофилов в трахеобронхиальное дерево и кровь.
Тем самым, системное воспаление у больных БА в ассоциации с ожирением может повлечь за собой формирование многочисленных и сложных патогенетических связей, способствующих возникновению феномена взаимоотягощения, что проявляется в более выраженном снижении у пациентов показателей функции внешнего дыхания, нестабильности клинической ремиссии и трудности в достижении астма-контроля. У пациентов с сочетанием БА и ожирения по сравнению с больными БА и нормальной массой тела, данный факт предполагает и больший объем терапевтического воздействия.
Таким образом, значительное повышение концентраций воспалительных медиаторов в крови больных БА, сочетанной с ожирением, угнетение у них неспецифической резистентности организма, наряду с ухудшением основных показателей функции внешнего дыхания, способствует формированию синдрома системного воспалительного ответа. Последний способен вовлечь в патологический процесс сочетания БА и ожирения сложные патогенетические механизмы, утяжелить течение обеих болезней, увеличить объем лечения и ухудшить качество жизни пациента с такой коморбидностью.