Анкилозирующий спондилоартрит (АС) – хроническое воспалительное заболевание позвоночника и крестцово-подвздошных суставов, приводящее в процессе прогрессирования к анкилозированию и инвалидности больных [1].
АС до недавнего времени считалось заболеванием, излечение которого невозможно и при котором отсутствовали эффективные методы лечения, приводящие к стойкой ремиссии болезни [4]. В течение длительного времени основными видами терапии АС считались нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и глюкокортикостероиды (ГКС), которые были недостаточно эффективны для подавления активности и замедления прогрессирования заболевания [5-7]. Из базисных (болезнь-модифицирующих) препаратов при АС (по сравнению с ревматоидным артритом) в настоящее время применяются сульфасалазин и метотрексат [8-11]. Одним из новых и очень эффективных видов базисных препаратов в терапии АС являются генно-инженерные биологические препараты (ГИБП), в частности анти-В-клеточный препарат - ритуксимаб [12-17].
В клинической практике врача важное значение имеет методы исследования больных АС, позволяющих максимально объективно оценивать степень активности, тяжесть течения, прогрессирование болезни и эффективность проводимой терапии. Одним из таких методов при АС является определение выраженности 4 (четырех) клинических признаков поражения периферических суставов: боль в суставах, число болезненных суставов, количество припухших суставов и энтезопатии [2,3].
Цель исследования – изучить у больных АС динамику 4 (четырех) общепринятых клинических признаков поражения периферических суставов при использовании различных видов базисных препаратов.
Материалы и методы. Для достижения цели работы исследованы 74 больных достоверным АС. Диагноз АС устанавливался в соответствии с модифицированными Нью-Йоркскими критериями АС. Обследование и лечение больных проводились на базе специализированного ревматологического отделения Ошской межобластной клинической больницы, терапевтического стационара территориальной городской больницы г. Ош и отделения общей терапии Ошской областной больницы инвалидов и участников войны.
Из 74 больных АС, включенных в исследование преобладали мужчины (56 против 18 женщин, т.е. соотношение составило 3:1), средний возраст составил 35,8±2,3 лет и в среднем длительность заболевания составило 7,3±5,5 лет. I степень активности выявлено у 9 (12,2%), II степень активности – 43 (58,1%) и III степень активности – 22 (29,7%) больных АС. Центральная форма АС выявлена у 38 (51,4%), а периферическая форма болезни – у 36 (48,6%) больных. У большинства (90,5%) больных имелась II и III рентгенологическая стадия сакроилеита, а в 4,1% случаев определялась I и в 5,4% - IV рентгенологическая стадия поражения крестцово-подвздошных сочленений.
Выраженность клинических признаков поражения периферических суставов при АС оценивали, определяя общепринятые в ревматологии, следующие 4 показателя: боль в суставах по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), число болезненных суставов, количество припухших суставов и энтезопатии.
Все больные АС, включенные в исследование, методом адаптивной рандомизации были разделены на четыре группы в зависимости от вида терапии. Первая группа больных (n=28) в качестве основной терапии получали НПВП (диклофенак, индометацин или ортофен) в стандартных дозах (100-150мг). Вторая группа (n=20) в качестве базисной терапии получали сульфасалазин перорально в дозе 2,0 г в сутки. Третья группа больных (n=18) в качестве базисной терапии получали метотрексат перорально в дозе 10-15 мг в неделю. Четвертая группа (n=8) получали ритуксимаб (мабтера, производства Ля Рош, Швейцария) в дозе 1000 мг в/в капельно 2 раза с интервалом 2 недели. Внутривенное введение ритуксимаба проводили по стандартной методике медленно в течение 3-3,5 часов после предварительной премедикации метилпреднизолоном 100 мг в/в струйно. Больные второй, третьей и четвертой групп базисную терапию вышеуказанными тремя препаратами получали на фоне стандартных доз НПВП (диклофенак, индометацин или ортофен в дозе 50-150 мг). Больным второй, третьей и четвертой групп сульфасалазин, метотрексат и ритуксимаб соответственно назначали после предварительной неэффективности НПВП, а больным четвертой группы ритуксимаб назначали после предварительной неэффективности метотрексата.
Результаты исследования. Динамика выраженности поражения периферических суставов у больных АС под влиянием лечения НПВП, сульфасалазина, метотрексата и ритуксимаба через 1, 3 и 6 месяцев от начала лечения представлены в табл. 1. Как видно из табл. 1, под влиянием лечения НПВП боль в суставах в 1-ой группе больных к концу 1 месяца лечения снизился с 51,9±3,51 до 44,2±3,63, к концу 3-го месяца лечения – до 43,8±3,27, а к концу 6-го месяца – до 44,5±3,19, т.е. на всех этапах лечения это снижение было статистически не достоверно (р>0,05). Данный показатель во 2-ой группе больных, получавших сульфасалазин, к концу 1-го месяца лечения уменьшился с 55,8±3,39 до 46,6±3,57 (статистически не достоверно, р>0,05), к концу 3-го месяца лечения отмечено достоверное снижение до 41,9±3,61 (р<0,01) и это достоверное снижение сохранялась к концу 6-го месяца лечения – 43,6±3,78 (р<0,05). Боль в суставах в 3-й группе больных, получавших метотрексат, не достоверно снизился к концу 1-го месяца лечения с 56,1±3,34 до 45,9±3,94 (р>0,05), а к концу 3-х и 6-ти месячного лечения отмечено достоверное снижение – до 39,4±3,97 (р<0,001) и 41,1±4,02 (р<0,01). В 4-й группе больных АС, получавших ритуксимаб, достоверное снижение этого показателя отмечено как к концу 1-го месяца лечения с 58,2±4,26 до 44,3±4,19 (р<0,05), так и к концу 3-х месячного (до 38,7±4,25, р<0,001) и 6-ти месячного (до 39,7±4,16, р<0,001) лечения.
Число болезненных суставов у больных 1-ой группы под влиянием лечения НПВП к концу 1 месяца лечения снизился с 7,09±094 до 6,49±0,91, к концу 3-го месяца лечения – до 6,36±0,76, а к концу 6-го месяца – до 6,51±0,63, т.е. на всех этапах лечения это снижение было статистически не достоверно (р>0,05). Данный показатель во 2-й группе больных, получавших сульфасалазин, к концу 1-го месяца лечения уменьшился с 8,64±0,83 до 6,61±0,77 (статистически не достоверно, р>0,05), к концу 3-го месяца лечения отмечено достоверное снижение до 6,07±0,89 (р<0,05) и это достоверное снижение сохранялась к концу 6-го месяца лечения – 6,13±0,88 (р<0,05). Число болезненных суставов в 3-й группе больных, получавших метотрексат, не достоверно снизился к концу 1-го месяца лечения с 9,07±0,81 до 6,49±0,96 (р>0,05), а к концу 3-х и 6-ти месячного лечения отмечено достоверное снижение – до 5,27±0,95 (р<0,001) и 5,77±0,99 (р<0,01). В 4-ой группе больных АС, получавших ритуксимаб, достоверное снижение этого показателя отмечено как к концу 1-го месяца лечения с 9,44±1,07 до 6,28±1,06 (р<0,05), так и к концу 3-х месячного (до 4,64±1,12, р<0,001) и 6-ти месячного (до 4,93±1,03, р<0,001) лечения.
Таблица 1. Динамика выраженности признаков поражения периферических суставов и показателей функционального статуса (через 1-6 месяцев после лечения) (M±m)
Примечание: *р<0,05, **р<0,01, ***р<0,001. Достоверность различий по отношению к показателям до лечения
Под влиянием лечения НПВП у больных 1-й группы количество припухших суставов к концу 1 месяца лечения снизился с 3,29±0,42 до 2,96±0,29, к концу 3-го месяца лечения – до 3,08±0,27, а к концу 6-го месяца – до 3,11±0,26, т.е. на всех этапах лечения это снижение было статистически не достоверно (р>0,05). Данный показатель во 2-ой группе больных, получавших сульфасалазин, к концу 1-го месяца лечения уменьшился с 3,71±0,34 до 3,18±0,28 (статистически не достоверно, р>0,05), к концу 3-го месяца лечения отмечено достоверное снижение до 2,72±0,31 (р<0,05), а к концу 6-го месяца лечения снижение данного показателя было статистически не достоверным – 2,94±0,37 (р>0,05). Количество припухших суставов в 3-й группе больных, получавших метотрексат, не достоверно снизился к концу 1-го месяца лечения с 3,76±0,31 до 3,04±0,33 (р>0,05), к концу 3-х месячного лечения до 2,53±0,34, (р<0,01) и к концу 6-ти месячного лечения до 2,71±0,33 (р<0,05) отмечено достоверное снижение этого показателя. В 4-ой группе больных АС, получавших ритуксимаб, достоверное снижение этого показателя отмечено как к концу 1-го месяца лечения с 3,87±0,51 до 3,04±0,33 (р<0,05), так и к концу 3-х месячного (до 2,03±0,32, р<0,01) и 6-ти месячного (до 2,32±0,31, р<0,01) лечения.
Выраженность энтезопатии у больных 1-й группы под влиянием лечения НПВП к концу 1 месяца лечения снизился с 33,9±2,52 до 31,8±2,61, к концу 3-го месяца лечения – до 32,3±2,38, а к концу 6-го месяца – до 32,7±2,42, т.е. на всех этапах лечения это снижение было статистически не достоверно (р>0,05). Данный показатель во 2-й группе больных, получавших сульфасалазин, к концу 1-го месяца лечения уменьшился с 36,8±2,43 до 32,1±2,29 (статистически не достоверно, р>0,05), к концу 3-го месяца лечения отмечено достоверное снижение до 28,1±2,33 (р<0,01) и это достоверное снижение сохранялась к концу 6-го месяца лечения – 29,2±2,40 (р<0,05). Выраженность энтезопатии в 3-й группе больных, получавших метотрексат, не достоверно снизился к концу 1-го месяца лечения с 36,5±2,38 до 31,9±2,31 (р>0,05), а к концу 3-х и 6-ти месячного лечения отмечено достоверное снижение – до 28,8±2,33 (р<0,05) и – до 57,1±4,19 (р<0,05) соответственно. В 4-й группе больных АС, получавших ритуксимаб, достоверное снижение этого показателя отмечено как к концу 1-го месяца лечения с 37,1±2,61 до 29,3±2,30 (р<0,05), а к концу 3-х месячного (до 24,9±2,24, р<0,001) и 6-ти месячного (до 27,4±2,33, р<0,01) лечения отмечено более достоверное снижение показателя.
Таким образом, под влиянием терапии во всех 4-х группах больных, получавших НПВП, сульфасалазин, метотрексат и ритуксимаб соответственно, отмечалась положительная динамика всех 4-х клинических признаков поражения периферических суставов на всех этапах лечения. В 1-й группе больных, получавших НПВП, отмечены статистически не достоверные снижения всех 4-х показателей поражения периферических суставов на всех этапах лечения – через 1, 3 и 6 месяцев терапии (р>0,05). Во 2-й группе больных, получавших сульфасалазин, к концу 1-го месяца лечения отмечено не достоверное снижение (р>0,05) и достоверные снижения к концу 3-х месячного (р<0,01 и р<0,001) и 6-ти месячного лечения (р<0,05 и р<0,01) всех 4-х показателей клинических признаков поражения периферических суставов. В 3-й группе, получавших метотрексат, отмечено аналогичное снижение всех 4-х изученных показателей, но при этом их динамика была более выраженной, чем во 2-й группе больных АС, получавших сульфасалазин. Т.е. динамика клинических признаков поражения периферических суставов у больных АС, получавших метотрексатом, нежели сульфасалазином, была более выраженной. В 4-й группе больных, получавших ритуксимаб, достоверное снижение всех 4-х признаков поражения периферических суставов отмечено уже к концу 1-го месяца лечения (р<0,05) и более выраженное снижение к концу 3-х и 6-ти месячного лечения (р<0,001 и р<0,01). Следовательно, раннее наступление эффективности лечения ритуксимабом отмечено по динамике клинических признаков поражения периферических суставов, параллельно динамике клинических признаков поражения позвоночника. Также следует отметить тот факт, что ритуксимаб оказывал более выраженное воздействие на клинические признаки поражения периферических суставов, чем сульфасалазин и метотрексат.
Выводы
1. Клинические показатели поражения периферических суставов позволяют объективно оценить клиническую эффективность проводимой терапии АС.
2. У больных АС использование таких базисных препаратов, как сульфасалазин, метотрексат и ритуксимаб приводит к положительной динамике клинических признаков поражения периферических суставов.
3. При лечении АС ритуксимабом отмечаются более выраженные положительные сдвиги клинических признаков поражения периферических суставов, чем при лечении сульфасалазином и метотрексатом.