Клинико-патогенетическая роль висфатина в развитии воспалительных процессов при остеоартрозе

НИИ клинической и экспериментальной ревматологии, г. Волгоград

Согласно современным представлениям остеоартроз (ОА) является результатом действия механических и биологических факторов, которые нарушают синхронные процессы биодеградации и образования клеток суставного хряща, а также субхондральной кости. Заболевание поражает все ткани синовиальных суставов. Клинически ОА проявляется артралгиями, болезненностью и ограниченностью движений, крепитациями, периодическим появлением выпота в суставной полости, воспалительным процессом разной степени выраженности без системных проявлений [11].

В последние годы значительно расширились знания о патогенезе ОА. Выделен ряд генов, отвечающих за «предрасположенность» к его развитию: COL2A1 – ген коллагена второго типа, гены интерлейкина (ИЛ)-1-β и ИЛ-1, VDR – ген рецептора витамина D. В результате чрезмерной нагрузки, прямого или косвенного повреждения суставных структур (гиалинового хряща, субхондральной кости, связочного аппарата), запускается механизм репарации, в результате которого в ряде случаев суставными тканями в избыточном количестве синтезируются цитокины, протеазы и другие активные вещества, необходимые для разрушения поврежденного хряща. Нарушения в каскаде саморегулирующихся реакций приводят к персистирующему воспалению в суставе. Вторичный воспалительный процесс способствует дальнейшему прогрессирующему разрушению сустава и в первую очередь – суставного хряща. Главная опасность синовита при ОА состоит в его деструктивном влиянии на хрящ за счет действия протеолитических ферментов на фоне активации фагоцитарных, воспалительных, иммунных и ферментоклеточных реакций, которые усиливают катаболические процессы в структурах сустава [7].

Продукты деградации хряща могут выполнять роль аутоантигенов, стимулирующих локальные воспалительные реакции, приводящие к разрушению не только гиалинового хряща, но и субхондральной кости.

Остеоартроз - наиболее распространенная патология суставов. Заболеваемость им растет по мере старения населения. Считается, что в значительной степени это связано с эпидемией ожирения населения индустриально развитых стран. В связи с этим актуальными представляются исследования о роли веществ, продуцируемых жировой тканью в прогрессировании ОА, инсулинорезистентности, кардиоваскулярных и аутоиммунных воспалительных заболеваний. Эта группа веществ получила название адипокинов. К ним относят адипонектин, лептин, резистин, висфатин. Последние исследования продемонстрировали наличие у адипонектина противовоспалительных свойств. Его нормальный уровень в полости сустава способствует большей устойчивости гиалинового хряща к нагрузкам [6].

Лептин, влияя на активность Т-клеток, играет важную роль в патогенезе ряда воспалительных ревматических заболеваний и ОА [3]. Резистин является связующим звеном между иммунными и воспалительными процессами, обладает провоспалительными свойствами [2].

Неизученной в патогенезе ОА остается роль висфатина. Висфатин был выделен в 2004 году группой японских ученых как гормон, продуцируемый преимущественно висцеральной жировой тканью и обладающий инсулиномиметическими свойствами [13]. Позже было доказано, что он идентичен цитокину, известному, как фактор роста пре-В клеток. Висфатин синтезируется не только в клетках жировой ткани, но и в лимфоцитах, клетках печени, мышечной ткани. Не исключено, что синтез висфатина может осуществляться не только в адипоцитах, но и в макрофагах, инфильтрирующих жировую ткань и индуцирующих вялотекущий воспалительный процесс [13].

В настоящее время нет единого представления о роли висфатина в патогенезе заболеваний суставов, но данные последних исследований позволяют предположить вовлеченность этого адипокина в индукцию и поддержание воспалительного процесса при ОА.

Целью нашего исследования было повышение качества диагностики, уточнение отдельных звеньев патогенеза ОА путем исследования концентрации висфатина сыворотки крови.

Материалы и методы исследования. Под нашим наблюдением находилось 80 пациентов с различными формами ОА в возрасте от 36 до 78 лет, из которых было 52 (65%) женщины (средний возраст составил 54,07±1,16 лет) и 28 (35%) мужчин (средний возраст - 58,71±2,02 года), и был сопоставим с группой здоровых лиц (t=1,87 р>0,05). Контрольная группа состояла из 25 женщин и 20 мужчин в возрасте от 30 до 68 лет без клинических проявлений ОА. Для постановки диагноза ОА использовались диагностические критерии Беневоленской Л.И. с соавторами [4], критерии диагноза по Althman R.D. [5].

Наличие синовита оценивалось по клиническим критериям, разработанным в НИИР РАМН: боль в покое и при движении, изменение ритма болей, болезненность при пальпации в проекции суставной щели, местное повышение температуры кожи над пораженным суставом, дефигурация, появление или нарастание утренней скованности в суставе, а так же данных ультразвукового исследования суставов. Ренгенологическая стадия ОА устанавливалась по Kellgren-Lawrense [5]. Уровень висфатина в сыворотке крови определялся непрямым твердофазным иммуноферментным методом с использованием коммерческих тест систем (RaiBiotech, cat № EIA-VIS-1). Исследование уровня С-реактивного белка (СРБ) в сыворотке крови проводилось с помощью наборов ООО «Хема-Медика» (Санкт-Петербург).

Результаты исследования и их обсуждение. Средний уровень висфатина в сыворотке крови у здоровых лиц составил 2,30±0,21 нг/мл (М±м). Уровень нормальных значений висфатина у здоровых лиц, определяемый как М ± 2σ, составил от 0 до 5,24 нг/мл. Высокий уровень висфатина (выше 5,24 нг/мл) был обнаружен в сыворотке крови у 23 пациентов (29%) из 80 больных ОА. Для выяснения клинико-патогенетического значения определения уровня висфатина у пациентов с ОА, мы разделили больных на две группы, в каждой из которых изучались клинические проявления ОА. Первая группа (n = 23) – пациенты с повышенным уровнем висфатина (более 5,24 нг/мл), вторая (n = 57) – с показателями соответствующими границе нормы (менее 5,24 нг/мл). Результаты представлены в табл. 1, 2.

Таблица 1. Клинические проявления ОА в зависимости от уровня висфатина в сыворотке крови

Таблица 1. Клинические проявления ОА в зависимости от уровня висфатина в сыворотке крови

 

Таблица 2. Лабораторные показатели у больных с ОА в зависимости от уровня висфатина в сыворотке крови

Таблица 2. Лабораторные показатели у больных с ОА в зависимости от уровня висфатина в сыворотке крови

 

Таблица 3. Функциональные индексы у больных с ОА в зависимости от уровня висфатина в сыворотке крови

Таблица 3. Функциональные индексы у больных с ОА в зависимости от уровня висфатина в сыворотке крови

 

Таблица 4. Корреляционные связи между уровнем висфатина и функциональными индексами, отражающими выраженность суставного синдрома при ОА

Таблица 4. Корреляционные связи между уровнем висфатина и функциональными индексами, отражающими выраженность суставного синдрома при ОА

Пациенты с повышенным уровнем висфатина чаще имели вторичный синовит. У этих же больных в сыворотке крови отмечались более высокие показатели СОЭ и СРБ (табл. 2). При изучении характера болевого синдрома пациенты с жалобами на постоянные боли достоверно чаще имели повышенный уровень висфатина в отличие от больных, испытывающих боли в суставах только при нагрузке (табл. 3).

Полученные результаты можно объяснить следующим образом. В последнее время в литературе появились сведения о том, что под воздействием висфатина повышается выработка ИЛ-1 β, фактора некроза опухоли (ФНО)-α, и особенно ИЛ-6 в человеческой культуре хондроцитов [14]. Рекомбинантный висфатин увеличивает поверхностную экспрессию молекул CD54, CD40, CD80 висфатинстимулированных моноцитов, имеющих ведущее значение в инициировании или поддержании активности воспалительного процесса. В естественных условиях висфатин индуцирует выработку циркулирующего ИЛ-6 у мышей [16]. В хондроцитах, обработанных висфатином, увеличивается содержание уровня металлопротеиназ (ММР) ММР-3, ММР-13 и снижается количество аггрекана (протеогликана) [14].

Данные исследования говорят о влиянии висфатина на выработку цитокинов, ответственных за поддержание воспалительного процесса в синовиальной оболочке и, как следствие, разрушение хрящевой ткани. При исследовании инфрапателлярной жировой ткани пациентов с ОА было обнаружено высокое содержание висфатина [15]. При лечении пациентов с избыточными жировыми отложениями в области коленных суставов врач часто сталкивается с определёнными трудностями долгосрочного купирования болевого синдрома при отсутствии явных признаков воспаления. Возможно, данный феномен связан не только с нарушениями микроциркуляции в периартикулярных тканях за счет локального лимфостаза, но и с выработкой большого количества цитокинов непосредственно в зоне сустава.

Изучение патогенетических механизмов ОА в последние годы мало повлияло на результаты лечения ОА. Денегеративные заболевания суставов устойчиво сохраняют свои позиции среди причин временной и стойкой потери трудоспособности в обществе [8]. Изучение иммунных механизмов прогрессирования ОА позволяет надеяться на выявление новых звеньев патогенеза и в перспективе способствовать разработке новых методов терапии. В последние годы все чаще ведется речь о таргетной терапии ОА, связанной с воздействием на ключевые молекулы, принимающие участие в патогенезе этого заболевания и, прежде всего, на конкретные энзимы и цитокины [1].

В эксперименте ингибирование висфатина эффективно снижает активность коллаген-индуцированного артрита у мышей [10], не приводя к каким-либо серьезным побочным эффектам со стороны органов и систем. Значительные успехи молекулярной биологии позволяют надеяться на разработку высокоэффективных препаратов, способных задержать прогрессирование остеоартроза и изменить его течение [1]. В настоящее время биологические препараты широко используются в терапии онкологических заболеваний, ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилита, болезни Крона и ряда других. Проводимые исследования по изучению влияния висфатина на процессы разрушения хряща при ОА позволяют надеяться на открытие новых лекарственных средств, имеющих в качестве точки приложения адипокины, для эффективного лечения ОА.

Таким образом, в результате нашего исследования повышенный уровень висфатина был выявлен у 29% больных ОА. Его повышение ассоциируется с вторичным синовитом, повышенными показателями СОЭ, СРБ и большей выраженностью суставного синдрома. Полученные данные говорят о вероятной роли висфатина в патогенезе ОА. Изучение роли висфатина в патогенезе ОА может создать теоретические предпосылки создания новых эффективных препаратов для лечения ОА.

Список использованных источников:

  1. Бадокин В.В. Остеоартроз: современное состояние проблемы и тактика лечения. Интервью// "Ревматология". Русский медицинский журнал.- 2012 .- №7 - С. 376.
  2. Зборовский А.Б., Заводовский Б.В., Никитина Н.В. и соавт. Клинико-патогенетическое значение нарушений липидного обмена у больных с остеоартрозом// Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2010.- №3. - С. 69-71.
  3. Заводовский Б.В., Никитина Н.В., Яшина Ю.В. и соавт. Прогностическое значение определения уровня адипокина-лептина у больных с остеоартрозом// Профилактическая и клиническая медицина. - 2011. - Т. 2 (39). - №2. -С. 31-34.
  4. Мазуров В.И., Клиническая ревматология. – СПб.: ФОЛИАНТ, 2005.
  5. Ревматология: национальное руководство/ Е.Л. Насонова, В.А. Насонов.- М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. –720 с.
  6. Павлова А.Б., Доронина И.В., Заводовский Б.В. и соавт. Клинико-патогенетическое значение определения уровня адипонектина в сыворотке крови больных с остеоартрозом// Паллиативная медицина и реабилитация.- 2010. - №1. - С. 31-33.
  7. Хитров Н.А. Остеоартроз и остеоартрит – патоморфоз названия и прогрессирования знаний о болезни// Русский медицинский журнал.- - том 19. - №25. - С. 1525.
  8. Arden N., Nevitt M.C. Osteoarthritis: Epidemiology// Best Practice & Research Clinical Rheumatology.– 2006.– Vol. 20. - №1. – P. 3–25.
  9. Brentano F., Schorr O., Ospelt C. et al. Pre-B cell colony-enhancing factor/visfatin, a new marker of inflammation in rheumatoid arthritis with proinflammatory and matrix-degrading activities// Arthritis Rheum.- 2007. - № 56. - Р. 2829–2839.
  10. Buss N., Arababad M., Nobile М. Pharmacological Inhibition of Nicotinamide Phosphoribosyltransferase/ Visfatin Enzymatic Activity Identifies a New Inflammatory Pathway Linked to NAD// PLoS ONE.- 2008. - Vol. 3.- Р. 2267.
  11. Creamer P., Hochberg M.С. Osteoarthritis// The Lancet.- 1997.- Vol. 350. - № 16. - Р. 503-509.
  12. Curat C.A., Wegner V., Sengenès C., Miranville A., Tonus C., Busse R. Macrophages in human visceral adipose tissue: increased accumulation in obesity and a source of resistin and visfatin// Diabetologia. - 2006. - №49.- Р.744-746.
  13. Fukuhara A. Visfatin: a protein secreted by visceral fat that mimics the effects of insulin// Science. - 2005. - Vol. 307.-P. 426–430.
  14. Gosset M., Berenbaum F., Salvat C. et al. Crucial role of visfatin/pre-B cell colony-enhancing factor in matrix degradation and prostaglandin E2 synthesis in chondrocytes: possible influence on osteoarthritis// Arthritis and Rheumatism. - 2008. - Vol. 58. - №5. - Р. 1399–1409.
  15. Klein-Wieringa I.R., Kloppenburg M., Bastiaansen-Jenniskens Y.M. et al. The infrapatellar fat pad of patients with osteoarthritis has an inflammatory phenotype// Annals of the Rheumatic Diseases. - 2011. - Vol.70. - №5. - Р. 851–857.
  16. Moschen A.R., Kaser A., Enrich B. et al. Visfatin, an adipocytokine with proinflammatory and immunomodulating properties// Immunol.- 2007.- №178. - Р. 1748–1758.