Введение. Системная склеродермия (ССД) представляет собой стадийно протекающее полиорганное заболевание, характеризующееся вазоспастическими сосудистыми изменениями и прогрессирующей генерализованной васкулопатией с ишемическими нарушениями. При ССД развиваются аутоиммунные нарушения, которые сопровождаются активацией фиброзообразования и избыточным отложением коллагена, других компонентов экстрацеллюлярного матрикса в тканях [1;2].
Структурная перестройка микроциркуляторного русла и генерализованная прогрессирующая васкулопатия являются процессами, которые могут приводить к развитию сердечно-сосудистой патологии у больных ССД. Смертность пациентов с ССД от сердечно-сосудистых осложнений, связанных с атеросклерозом, превышает смертность в общей популяции и в группах госпитализированных больных с ревматическими заболеваниями (ревматоидный артрит, системная красная волчанка) [3;4]. Летальность больных ССД от кардиоваскулярных осложнений, связанных с прогрессированием атеросклероза, занимает третье место (28%) от общего числа летальных исходов [3, 5]. Поражение сердца при ССД может происходить первично в результате развития миокардиофиброза или вторично в результате легочной артериальной гипертензии, системной гипертензии и при повреждении почек [6–9].
В настоящее время поражение почек при ряде заболеваний рассматривается в качестве маркера сердечно-сосудистых осложнений [10]. Поражение почек при ССД может быть следствием генерализованной васкулопатии и характеризуется наличием множества клинических форм. Роль дисфункции почек как фактора риска развития кардиоваскулярной патологии у больных ССД изучена недостаточно.
Цель работы – изучить тубулярную дисфункцию и факторы кардиоваскулярного риска у больных системной склеродермией.
Материалы и методы. В исследование включено 70 пациентов с ССД, находившихся на стационарном лечении в ревматологическом отделении ГУЗ «Областная клиническая больница» (г. Саратов) в период c 2011 по 2013 г., соответствовавших диагностическим критериям ССД, разработанных Н.Г. Гусевой с соавт. (1975) и/или критериям EULAR (2013) [2, 11]. Группу сравнения составили 51 доброволец, сопоставимые с больными ССД по полу, возрасту, индексу массы тела (ИМТ), уровню артериального давления (АД), показателями липидного спектра. Средний возраст пациентов с ССД составил 53,2±9,87 года; средний возраст лиц группы сравнения – 49,9±7,2 лет.
У пациентов с ССД артериальная гипертензия (АГ) выявлена у 47 (67,1%) больных, а у лиц группы сравнения – у 29 (56,9%) человек. Все пациенты с ССД и лица группы сравнения получали антигипертензивную терапию (ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II, блокаторы кальциевых каналов, β-адреноблокаторы, диуретики). На фоне проводимой терапии АД было в нормотензивном диапазоне, в связи, с чем коррекция антигипертензивной терапии не проводилась.
Выполняли следующие исследования: объективное обследование с расчетом ИМТ; измерение АД с расчетом среднего АД (АДср); общий анализ крови (ОАК); общий анализ мочи (ОАМ); биохимическое исследование крови с определением общего холестерина (ОХ), креатинина сыворотки крови по методу Яффе на биохимическом анализаторе «Hitachi 912» с использованием реагентов фирмы «DiaSys»; С-реактивный белок высокочувствительным фотометрическим турбидиметрическим методом с применением реагентов «DiaSis» на автоматическом анализаторе крови «Hitachi»; у части больных исследовали суточную протеинурию, выполнили пробу Нечипоренко.
Для оценки функции канальцевого аппарата проводили определение альбумина (Ал), а1-микроглобулина (а1-Мг), гамма-глутамиламинотрасферазы (ГГТ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ) утренней порции мочи с расчетом на 1 ммоль креатинина мочи (Кр) с помощью автоматического анализатора BM/Hitachi 912 Analyzer (Roche, Швейцария) с использованием реактивов фирмы "APTEC Diagnostics" (Бельгия) и реагентов фирмы «Диакон-ДС» (Россия).
Эхокардиографическое исследование (Эхо-КГ) выполняли на комплексе Acuson 128 XP/10, использовали М-модальный режим, двухмерный (В) режим, режимы импульсной и постоянно-волновой допплерографии в стандартных эхокардиографических позициях. Систолическое давление в легочной артерии (СДЛА) оценивали при регистрации транстрикуспидального потока в постоянно-волновом допплерографическом режиме. Определяли максимальную скорость потока трикуспидальной регургитации, по которой с помощью модифицированного уравнения Бернулли рассчитывался систолический транстрикуспидальный градиент давления. Наличие легочной гипертензии (ЛГ) констатировали при уровне СДЛА ≥ 36 мм рт.ст.
Всем пациентам выполнили рентгенологическое исследование кистей, стоп, органов грудной клетки; части пациентов – компьютерную томографию высокого разрешения.
Для оценки выраженности уплотнения кожи применяли модифицированный счет Rodnan G. P. Выделяли диффузную и лимитированную формы ССД. Для оценки активности ССД рассчитывали индекс активности Valentini (European Scleroderma Study Group, 2001) [12]. Выделили три степени активности ССД: I – низкая (от 0 до 3 баллов), II – умеренная (от 3,5 до 6 баллов) и III – высокая (от 6,5 до 10 баллов). Заболевание считали активным при индексе активности EScSG более 3 баллов. Активность заболевания (по индексам EScSG) была высокой у 10 (14,3%) больных, умеренной у 37 (52,9%) пациентов, низкой у 23 (32,8%) больных ССД.
Для оценки жесткости сосудистой стенки использовался метод осциллографии (Артериограф TensioClinic, ТензиоМедTL, Венгрия) с определением скорости пульсовой волны в аорте (СПВао), аортального индекса аугментации (ИАао), времени возвращения пульсовой волны (ВВ), времени выброса левого желудочка (ВВЛЖ) и систолического артериального давления в аорте (САДао). Определение толщины интимы-медиа (ТИМ) сонных артерий проводили с помощью ультразвукового исследования с помощью комплекса Acuson 128 XP/10, с частотой излучения 7 МГц, в В-режиме.
Статистическая обработка осуществлялась с использованием программ Microsoft Office Exсel 2010 (Microsoft Corp., США) и Statistica 8.0 (StatSoft Inc., США). Характер распределения данных оценивали графическим методом с использованием критерия Шапиро–Уилка. Описание признаков, имеющих нормальное распределение, представлено в виде M±SD, где М – среднее арифметическое, SD – стандартное отклонение; для признаков с распределением, отличным от нормального, результаты представлены в виде Ме [Q1; Q3], где Me – медиана, Q1 и Q3 – первый и третий квартили. Для обработки данных с нормальным типом распределения использовали параметрические методы: t-тест для независимых группировок, парный t-тест. При характере распределения данных, отличном от нормального, применяли непараметрические методы: критерий Манна – Уитни, критерий Вальда – Вольфовица, критерий χ2, критерий Вилкоксона, критерий знаков. При сравнении более чем двух независимых группировок использовали ранговый анализ вариаций по Краскелу – Уоллису для данных с распределением, отличным от нормального. Для оценки взаимосвязи между отдельными показателями использовался корреляционный анализ с расчетом непараметрического коэффициента корреляции Спирмена. Различия между показателями считали значимыми при p<0,05.
Результаты. Клиническая характеристика обследованных пациентов с ССД представлена в табл. 1.
Таблица 1. Клиническая характеристика обследованных больных ССД
Преобладали больные с умеренной степенью активности ССД, с синдромом Рейно, с поражением суставов в виде артрита. У большинства больных выявлено поражение сердца в виде миокардиофиброза, перикардита и легочной гипертензии. У 86% больных ССД выявлено поражение желудочно-кишечного тракта – наиболее часто встречалась патология пищевода.
Показатели тубулярной функции почек у больных ССД и лиц группы сравнения представлены в табл. 2.
Таблица 2. Показатели канальцевой функции и экскреции альбумина с мочой у пациентов с ССД и лиц группы сравнения
Примечание: достоверность различий между показателями канальцевой функции больных ССД и лиц группы сравнения, различия между группами больных достоверны # - p<0,001.
У пациентов с ССД относительно лиц группы сравнения установлено повышение уровня ЛДГ, α1-микроглобулина и экскреции альбумина с мочой. Обращает на себя внимание, что у пациентов с ССД уровень ГГТ мочи сопоставим с его уровнем у лиц группы сравнения. У больных ССД повышенная экскреция альбумина с мочой встречалась у 64 (91%) пациентов, а у лиц группы сравнения – только у 27 (53%) человек.
Для установления взаимосвязей между показателями тубулярной дисфункции, мочевой экскреции альбумина и возрастом выделены две группы больных: первую группу составили пациенты с ССД в возрасте до 50 лет, вторую группу – больные старше 50 лет. Для каждой группы больных выделили группы сравнения. Результаты представлены в табл. 3.
Таблица 3. Показатели канальцевой функции и экскреции альбумина с мочой у больных ССД и лиц группы сравнения в зависимости от возраста
Примечание: достоверность различий между показателями канальцевой функции больных ССД и лиц группы сравнения, различия между показателями групп больных достоверны # - p<0,05, ## - p<0,001; достоверность различий между показателями больных ССД, различия между показателями групп больных достоверны * - p<0,05.
У пациентов с ССД различного возраста относительно лиц группы сравнения отмечается достоверное повышение маркеров канальцевой дисфункции и экскреции альбумина с мочой. У пациентов с ССД в возрасте старше 50 лет отмечается достоверное повышение уровня α1-Мкг/Кр мочи по сравнению с пациентами моложе 50 лет (p=0,044).
Одним из факторов кардиоваскулярного риска является повышение индекса массы тела (ИМТ). Для оценки показателей тубулярной дисфункции и экскреции альбумина с мочой проведен их анализ у пациентов с ССД и у лиц группы сравнения в зависимости от ИМТ (табл. 4).
Таблица 4. Показатели канальцевой функции почек и экскреции альбумина с мочой у больных ССД и лиц группы сравнения в зависимости от индекса массы тела
Примечание: здесь и далее достоверность различий между показателями канальцевой дисфункции больных ССД и лиц группы сравнения, различия между группами больных достоверны # - p<0,05, ## - p<0,001.
У пациентов с ССД и различным ИМТ установлено достоверное повышение показателей канальцевой дисфункции и мочевой экскреции альбумина по сравнению с аналогичными показателями лиц группы сравнения. Наибольшее повышение экскреции альбумина с мочой выявлено у больных ССД, имеющих ИМТ от 25 до 29,9кг/м2.
Проведен анализ тубулярной дисфункции у больных ССД и лиц группы сравнения в зависимости от наличия и отсутствия артериальной гипертензии (табл. 5).
Таблица 5. Показатели канальцевой функции и экскреции альбумина с мочой у больных ССД и лиц группы сравнения в зависимости от АГ
У больных ССД без АГ уровни ЛДГ/Кр, α1-Мкг/Кр мочи и экскреции альбумина с мочой выше аналогичных показателей лиц группы сравнения. У пациентов ССД с наличием АГ выявлено повышение уровня только α1-Мкг/Кр мочи и экскреции альбумина с мочой по сравнению с лицами группы сравнения. Обращает на себя внимание существенное повышение уровня экскреции альбумина с мочой у пациентов с ССД и АГ. Таким образом, наличие при ССД существенно усугубляет поражение почек.
В связи с тем, что дислипидемия является одним из факторов кардиоваскулярного риска, проведен анализ тубулярной функции у больных ССД и лиц группы сравнения (табл. 6).
Таблица 6. Показатели канальцевой функции и экскреции альбумина с мочой у больных ССД и лиц группы сравнения в зависимости от наличия или отсутствия дислипидемии
У пациентов с ССД выявлено достоверное повышение в моче уровня ЛДГ/Кр, α1-Мкг/Кр и экскреции альбумина по сравнению с лицами группы сравнения, причем как у пациентов с дислипидемией, так и у больных без дислипидемии. У больных ССД с дислипидемией отмечена тенденция к увеличению экскреции альбумина с мочой (p=0,08) по сравнению с больными без дислипидемии. Это может быть связано с тем, что пациенты с дислипидемией имеют сочетание нескольких факторов кардиоваскулярного риска (возраст старше 50 лет, повышенный ИМТ и артериальная гипертония).
У больных ССД проведен анализ показателей канальцевой дисфункции в зависимости от курения. Курящих пациентов с ССД выявлено 11 (16%), а некурящих – 59 (84%) больных. Среди лиц группы сравнения курение отмечено у 9 (18%) человек. Проведен анализ канальцевой функции у курящих больных ССД и у лиц группы сравнения, сопоставимой по возрасту, ИМТ, АД и липидному спектру крови. У курящих пациентов по сравнению с курящими лицами группы сравнения выявлено достоверное повышение уровня ЛДГ/Кр мочи – 2,9 [2,2;4,8] и 1,1 [0,8;1,9] соответственно, p=0,01; повышение уровня экскреции альбумина с мочой – 42,97 [26;115,9] и 17,2 [15,5;33,7] соответственно, p=0,004. У некурящих больных ССД по сравнению с некурящими лицами группы сравнения выявлено повышение уровня α1-Мкг/Кр мочи (p<0,001) и экскреции альбумина с мочой (p<0,001). При сравнении показателей канальцевой функции у пациентов с ССД в зависимости от курения существенных различий не выявлено.
Для установления связи между показателями канальцевой дисфункции и факторами кардиоваскулярного риска проведен непараметрический корреляционный анализ Спирмена (табл. 7).
Таблица 7. Взаимосвязи между показателями канальцевой дисфункции и экскреции альбумина с мочой и факторами кардиоваскуляного риска у больных ССД
Примечание: r – коэффициент корреляции Спирмена; различия между показателями достоверны, p<0,05. Приведены только значимые коэффициенты корреляции.
У больных ССД выявлены взаимосвязи между маркерами канальцевой дисфункции, экскрецией альбумина с мочой и традиционными факторами кардиоваскулярного риска (уровнем систолического АД, дислипидемией), параметрами артериальной жесткости, толщиной интима-медиа сонных артерий.
Обсуждение и выводы. У пациентов с ССД выявлена тубулярная дисфункция и повышенная экскреция альбумина с мочой. Канальцевая дисфункция и повышенная экскреция альбумина с мочой у пациентов с ССД наиболее выражена при наличии традиционных факторов кардиоваскулярного риска: возраста старше 50 лет, повышенного ИМТ, АГ, дислипидемии.
У больных системной склеродермией установлены взаимосвязи между маркерами тубулярной дисфункции, мочевой экскреции альбумина и параметрами артериальной жесткости – индексом аугментации в аорте, скоростью пульсовой волны в аорте, толщиной интима-медиа сонных артерий. Таким образом, наличие тубулярной дисфункции в сочетании с повышением артериальной жесткости, признаками субклинического атеросклероза свидетельствуют о высоком риске развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у пациентов с системной склеродермией.