Роль тканевых цитокинов в патогенезе ревматических заболеваний

Волгоградский государственный медицинский университет

Научно-исследовательский институт клинической и экспериментальной ревматологии имени А.Б. Зборовского, г. Волгоград

Повышенное внимание к цитокинам различных тканей приводит к открытию новых биоактивных веществ. В патогенезе ревматоидного артрита участвует большое количество молекул, оказывающих влияние на воспаление. Большая часть активных белков локально синтезируются клетками-медиаторами в различных тканях. Обсуждается роль новых биомаркеров в диагностике РЗ [1].

Научный интерес к адипокинам (Адипонектин и Висфатин), гепатокину - Фетуину-А и нейрогормону Несфатину-1 связан с их разнонаправленными действиями, связью с воспалительной активностью, клиническими проявлениями и осложнениями РА.

Адипонектин и Фетуин А относят к негативным белком острой фазы. Их концентрация снижается при росте уровня провоспалительных цитокинов: фактора некроза опухоли-α (ФНО-α), интерлейкина-1 (ИЛ)-1 и ИЛ-6 [5,10].

Считается, что Адипонектин может контролировать синтез ИЛ-1 и ФНО-α , которые в свою очередь индуцируют синтез ИЛ-6 [2]. При активации ИЛ-6 гепатоциты активно продуцируют острофазовые белки (С-реактивный белок (СРБ), фибриноген и др.). Влияние Фетуина-А на уровень ИЛ изучен недостаточно.

Последние работы показывают, что циркулирующие молекулы Адипокина и Фетуина-А независимо от различных факторов и друг от друга оказывают похожие эффекты в отношении провоспалительных цитокинов, липидного и углеводного обмена. Доказано, что в общей популяции циркулирующий Адипонектин отрицательно коррелирует с индексом массы тела (ИМТ), с общей массой тела и с окружностью талии, более сильно, с массой висцерального жира и с содержанием жира в печени.

Циркулирующий же Фетуин-А слабо коррелирует с ИМТ, статистически не значимо с окружностью талии, общей массой жира в организме, массой висцерального жира. Статистически достоверна положительная корреляция уровня Фетуина-А с содержанием жира в печени. Циркулирующий Адипонектин и Фетуин-A сильно и независимо связаны с чувствительностью к инсулину. Так же считается, что оба белка влияют преимущественно, на регуляцию субклинического воспаления [9].

Висфатин и Несфатин-1 большинство авторов относят к провоспалительным адипокинам. При этом Висфатин продуцируется преимущественно клетками мононуклеарной фагоцитарной системы и соединительной ткани, которые широко представлены в жировой ткани, что выделяет его среди адипокинов, приближая в большей степени к классическим цитокиновым белкам. Несфатин-1 - молекула, ассоциированная с меланокортиновой сигнальной системой. Вырабатывается клетками промежуточного и продолговатого мозга и клетками слизистой оболочки желудка.

Несмотря на столь разное происхождение Висфатин и Несфатин-1 обладают схожими эффектами в отношении стимуляции воспалительных процессов.

Висфатин стимулирует синтез матричных металлопротеиназ и хемокинов, поддерживающих синовиальное воспаление, обусловленное лейкоцитарной инфильтрацией. Положительная корреляция между Висфатином и C-реактивным белком подтверждает его роль, как медиатора воспаления. Считается, что повышенные концентрации Висфатина могут стимулировать субклиническое и системное воспаление, посредством влияния на выработку ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-α [11]. Показано, что Несфатин-1 может способствовать высвобождению провоспалительных цитокинов, таких как IL-8, IL-6, и макрофагального воспалительного протеина-1a (MIP-1a) в хондроцитах пациентов с ОА. Доказана положительная корреляция высокого уровня Несфатина-1 с СРБ и скоростью оседания эритроцитов (СОЭ) [8].

Цель. Уточнение звеньев патогенеза РА путем определения уровня Адипонектина, Фетуина-Ф, Висфатина, Несфатина-1 в сыворотке крови пациентов для повышения качества диагностики и лечения.

Материалы и методы. Обследовано 60 пациентов с РА и 30 практически здоровых лиц. Уровень адипокинов определялся непрямым твердофазным иммуноферментным методом с использованием коммерческих тест систем (Bio Vendor, cat № RD195023100, Bio Vendor Human Fetuin-А, RaiBiotech, cat № EIA-VIS-1, RaiBiotech, cat№ EIA-NESF) согласно инструкции изготовителя.

Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием программы Statistica 10.0 с использованием параметрических и непараметрических методов. Количественные признаки были исследованы на нормальность распределения с помощью критерия Колмогорова-Смирнова. Количественные признаки, соответствующие нормальному распределению, представлены в виде среднеарифметического значения и стандартного отклонения – М±SD, отличающиеся от нормального распределения, – в виде медианы [25-го; 75-го перцентилей]. Качественные признаки представлены в процентах и абсолютных числах. Количественные признаки, не удовлетворяющие условиям нормального распределения сравнивались с использованием критерия Манна-Уитни. Уровень значимости при проверке статистических гипотез принимали равным 0,05.

Всем пациентам проводилось полное клинико-лабораторное и инструментальное обследование. При постановке диагноза РА мы руководствовались клинической классификацией, принятой на заседании EULAR/ACR 2010 г. (European League Against Rheumatism / American College of Rheumatology). Пациенты с РА были сопоставимы по полу и возрасту с группой здоровых лиц (р=0,768; р=0,973).

Результаты. Пониженный уровень Адипонектина (менее 0,8 мкг/мл) был выявлен у 14 пациентов (23%), Фетуина-А (менее 653,55 мкг/мл) - у 16 (27%), высокий уровень Висфатина (более 39 нг/мл) – у 45 (75%), Несфатина (более 37,95 нг/мл) - у 36 (60%), что достоверно чаще, чем у здоровых лиц.

Не обнаружено достоверной разницы уровней определяемых адипокинов в зависимости от пола и массы тела пациентов с РА, что говорит о значимой роли системного воспаления в повышении уровня данных цитокинов. По данным большого количества исследований уровень адипонектина и висфатина при заболеваниях с низкоуровневым воспалением (остеоартрит, атеросклеротическая болезнь) значимо коррелирует с ИМТ или количеством висцерального жира.

Взаимосвязь между уровнем цитокинов и лабораторными показателями воспаления отражены в таблице 1. Уровень тканевых цитокинов при РА связан с высокой активностью по индексу DAS 28, позитивностью по уровню антител к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП), внесуставным проявлениям ревматоидного артрита.

Наибольшая корреляция при внесуставных проявлениях имеется при кожном и церебральном васкулите. Уровень Фетуина-А и Несфатина-1 так же коррелировал с более выраженными рентгенологическими изменениями (III рентгенстадия по Штейнброкеру).

Таблица 1. Взаимосвязь между лабораторными показателями, отражающими активность РА, и уровнем Адипонектина, Фетуина-А, Висфатина и Несфатина-1 в сыворотке крови

Таблица 1. Взаимосвязь между лабораторными показателями, отражающими активность РА, и уровнем Адипонектина, Фетуина-А, Висфатина и Несфатина-1 в сыворотке крови

Обсуждение: положительная корреляция уровня Висфатина и Несфатина-1, отрицательная Адипонектина и Фетуина-А с выраженностью воспаления при РА подтверждает вовлечение данных белков в патогенез заболевания.

Однако спектр их эффектов не ограничивается только течением воспалительных процессов. Большую роль биоактивные молекулы играют в процессах развития коморбидной патологии при ревматических заболеваних и осложнениях течения основного заболевания (атеросклеротическая болезнь, метаболический синдром, сахарный диабет, ревматическая кахексия и другие). В пользу этого говорят работы по исследованию эффектов Адипонектина и Висфатина на риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и их критических последствий [7, 12].

В отличие от Висфатина, Фетуин-А напротив оказывает положительные эффекты на атеросклеротическое поражение сосудистой стенки, являясь циркулирующим ингибитором эктопической кальцификации [4].

Неоднозначно влияние Несфатина-1 на сердечно-сосудистую систему. С одной стороны уровень Несфатина-1 повышен у пациентов с гипертонической болезнью и положительно коррелирует с систолическим артериальным давлением. С другой при остром инфаркте миокарда уровень Несфатина-1 в сыворотке крови снижается. Одновременно не отмечено корреляции между уровнем Несфатина-1 и диастолическим артериальным давлением [6].

Продолжается изучение влияния цитокинов на остеокласты и остеобласты при РЗ с активным и субклиническом воспалением [13]. Недостаточно изучены [3] психосоциальные аспекты ревматических заболеваний. Последние данные по изучению нейрогормонов открывают новые возможности влияния цитокинов на психосоматические проявления [14] при воспалительных заболеваниях.

Хорошо известно, что системные воспалительные заболевания, особенно в дебюте и на поздних стадиях, оказывают значимое влияние на качество жизни пациентов [3]. При этом уровень ограничения функции и интенсивность болевого синдрома влияет на психологичекий портрет пациента значительно меньше, чем страх перед будущим.

Одновременно депрессивные и тревожные расстройства ухудшают реабилитационный прогноз при ревматических заболеваниях [15] и, как показали последние научные данные, могут быть обусловлены уровнем определенных цитокинов.

Наибольшая связь с депрессивными расстройствами выявлена при изучении Несфатина-1 [8], одновременно уровень Несфатина-1 влияет и на нарушение пищевого поведения.

Устойчивый интерес исследователей к цитокиновому профилю различных заболеваний не исключает поиска новых антител, определяющих активность заболевания в зависимости от большого количества сопутствующих факторов, осложняющих течение заболеваний склонных к высокой коморбидности [16,17,18].

Механизмы действия биоактивных молекул активно вовлекающихся в патогенез воспаления, дублирующие эффекты ряда цитокинов, зависимость активирующего и суппрессивного действия при разной концентрации, различные пути активации, взаимодействие друг с другом на сегодняшний момент окончательно не выяснены и требуют дальнейшего изучения.

Выводы.

Полученные данные свидетельствуют о том, что для пациентов, страдающих РА с низким уровнем Адипонектина и Фетуина-А, а так же высокими уровнями Висфатина и Несфатина-1 характерен клинический вариант РА с наличием высокой активности и позитивностью по РФ и АЦЦП.

Повышенный уровень Висфатина определяется более, чем у 90% пациентов, что говорит о его высокой провоспалительной активности и позволяет ставить в один ряд с молекулами, ингибирование которых может приводить к подавлению процессов активации "классических" воспалительных цитокинов.

Уровень фетуина и несфатина так же связан со степенью поражения костной ткани (III стадия рентгенологических изменений с наличием большого количества эрозий). Интересно изучить корреляцию данных цитокинов с минеральной плотностью костной ткани и маркерами костного обмена, понять их роль в предотвращении потери плотности костной ткани на фоне воспалительных заболеваний, а так же степень влияния на течение коморбидной патологии при ревматических заболеваниях.

Дальнейшее изучение данных цитокинов может быть полезно для понимания особенностей патогенеза, медикаментозных и альтернативных воздействий на протекание системных воспалительных заболеваний в целом и ревматических в частности.

Список использованных источников:

  1. Александров, А.В. Новые возможности повышения качества ранней диагностики ревматических заболеваний. А.В. Александров, Р.А. Грехов, Л.Н. Шилова, И.Ю. Алехина. Фундаментальные исследования. 2011. № 11-2. С. 255-258.
  2. Ахвердян, Ю.Р. Клинико-диагностическое значение никотинамид-фосфорибозилтрансферазы у пациентов с ревматоидным артритом. В сборнике: Актуальные проблемы современной ревматологии Москва, 2018. С. 31-37.
  3. Грехов, Р.А. Психосоматические аспекты ревматоидного артрита. Р.А. Грехов, С.А. Харченко, Г.П. Сулейманова и др. Терапевтический архив. 2012. Т. 84. № 12. С. 125-130.
  4. Папичев, Е.В. Влияние уровня Фетуина-А на костный обмен у больных ревматоидным артритом. Вестник Смоленской государственной медицинской академии. 2019. Т. 18. № 4. С. 89-93.
  5. Akhverdyan, Y. Laboratory markers of inflammation and serum Nicotinamide phosphoribosyltransferase level in Rheumatoid Arthritis patients. Annals of the Rheumatic Diseases, 2017; Vol. 76, Suppl 2, P.1149. DOI: 10.1136/annrheumdis-2017-eular.1958.
  6. Квливидзе, Т.З. Несфатин-1: влияние на маркеры костного обмена у пациентов с ревматоидным артритом. Современные проблемы науки и образования. 2019. № 4. С. 35.
  7. Gonzalez-Gay, M.A. High-grade infl ammation, circulating adiponectin concentrations and cardiovascular risk factors in severe rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol. M.A. Gonzalez-Gay, J. Llorca, M.T. Garcia-Unzueta, et al. 2008;26(4):596– 603.
  8. Kvlividze, T. Elevated Nesfatin-1 levels in patients with Rheumatoid arthritis. Annals of the Rheumatic Diseases 2018, Vol.77, P.A1762. DOI: 10.1136/annrheumdis-2018-eular.4459
  9. Norbert, S. Impact of the Adipokine Adiponectin and the Hepatokine Fetuin-A on the Development of Type 2 Diabetes: Prospective Cohort- and Cross-Sectional Phenotyping Studies. Norbert Stefan, Qi Sun, Andreas Fritsche и др. PLoS One 2014 18; 9(3):e92238. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0092238
  10. Paрichev, E. Fetuin-a: clinical and laboratory associations in women with Rheumatoid Arthritis. Annals of the Rheumatic Diseases 2018; Vol.77; P.1228. DOI: 10.1136/annrheumdis-2018-eular.2111
  11. Polyakova, Y. Visfatin and Rheumatoid Arthritis: Pathogenetic Implications and Clinical Utility. Curr Rheumatol Rev. 2019 Apr 9. doi: 10.2174/1573397115666190409112621
  12. Romacho, T. Visfatin/Nampt: an Adipokine with Cardiovascular Impact. T. Romacho, F. Carlos. Mediators of Inflammation, vol. 2013. https://doi.org/10.1155/2013/946427
  13. Seewordova, L. Adiponectin determination in Rheumatoid Arthritis patients complicated by osteoporosis. Annals of the Rheumatic Diseases; 2016;Vol. 75, Suppl 2, p. 970. DOI: 10.1136/annrheumdis-2016-eular.1076
  14. Xu, YY. Nesfatin-1 and cortisol: potential novel diagnostic biomarkers in moderate and severe depressive disorder. YY Xu, JF Ge, J Liang [et al]. Psychol Res Behav Manag. 2018. 11:495-502. doi: 10.2147/PRBM.S183126
  15. Гурьянова, Е.А. Основы медицинской реабилитации. Гурьянова Е.А., Тихоплав О.А., Журавлева Н.В. учеб. пособие / под редакцией Е.А. Гурьянова. Чебоксары, 2019.
  16. Заводовский, Б.В. Антитела к глутаматдекарбоксилазе при ревматоидном артрите. Заводовский Б.В., Зборовская И.А. Научно-практическая ревматология. 2005;43(3):166. https://doi.org/10.14412/1995-4484-2005-1039
  17. Зборовский, А.Б. Клинико-патогенетическое значение исследований активности ферментов пуринового метаболизма в лизатах лимфоцитов больных подагрическим артритом. Зборовский А.Б., Бедина С.А., Мозговая Е.Э. [и др]. Современные проблемы науки и образования. 2015. № 3. С. 167.
  18. Мартемьянов, В.Ф. Активность ферментов пуринового метаболизма в лимфоцитах больных остеоартрозом. Мартемьянов В.Ф., Бедина С.А., Мозговая Е.Э. [и др]. Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. 2016. № 5-3. С. 412-416.