Актуальность. Способ диагностики панкреатита с помощью оценки активности амилазы в крови является рутинным в хирургической практике [1,2,4-7]. Однако, исследований, касающихся прогноза тяжести течения этого заболевания, формирования панкреонекроза по значениям фермента в ранние сроки в источниках литературы практически нет. Это обусловило цель настоящего исследования: оценить возможность амилазного теста в прогнозировании развития панкреонекроза.
Материалы и методы. Проведен ретроспективный анализ результатов лечения 160 больных с панкреонекрозом лечившихся в хирургических отделениях Ярославской областной клинической больницы, за период с 1996 по 2011 г., городской больницы №1 г. Вологды, за период с 2005 по 2010 годы, городской больницы №2 г. Костромы за период 2008-2009 г. и городской больницы №1 г. Рыбинска за период 2008-2009 г., и 68 больных с абортивной формой острого панкреатита, лечившихся в хирургических отделениях ЯОКБ за период 2010-2011 г., и городской больницы №1 г. Вологды в 2008 г. Всем пациентам в течение первых трех суток от начала заболевания выполнялось исследование уровня амилазы крови.
Критериями панкреонекроза считали: 1) обнаружение некроза поджелудочной железы и парапанкреатической клетчатки в ходе операции; 2) наличие некроза поджелудочной железы и парапанкреатической клетчатки на патологоанатомическом вскрытии, у не оперированных больных; 3) наличие у не оперированных больных жидкостных образований с секвестрами, по результатам ультразвукового исследования, компьютерной томографии и магнитно-резонансной томографии. Критериями отечной формы острого панкреатита были: 1) абортивность течения заболевания в первые - вторые сутки от начала лечения; 2) отсутствие визуальных признаков панкреонекроза по данным ультразвукового исследования (УЗИ), компьютерной томографии (КТ), магнитно-резонансной томографии (МРТ).
Амилаза крови определялась унифицированным методом и выражалась в международной системе единиц активности.
Прогнозирование развития панкреонекроза проводили в три этапа. Вначале сравнивали уровни амилазы первых трех суток развития заболевания у больных с панкреонекрозом и у пациентов с отечной формой острого панкреатита. При выявлении достоверных (t-критерий и U-критерий; p<0,05) различий переходили ко второму этапу - прогнозированию развития панкреонекроза с помощью ROC-анализа. Точность прогноза определяли по величине AUC (площади под характеристической кривой) и порогу отсечения (значению критерия с наилучшим соотношением чувствительности (Se) и специфичности (Sp). Уровень AUC классифицировали на основе экспертной шкалы значений AUC [3]. Такая интерпретация оказывалась возможной только при площади под характеристической кривой, достоверно (U-критерий; р<0,05) отличающейся от площади под бесполезным классификатором. На третьем этапе с помощью многофакторного моделирования пытались улучшить возможность прогноза развития деструктивного панкреатита. Для этого использовали логистическую регрессию. По ее результатам определяли наличие достоверно существующей модели совместного влияния сразу нескольких факторов (амилазы крови и других) на вероятность развития панкреонекроза (критерий χ2; р<0,05), достоверность вхождения каждого из предикторов в модель (критерий χ2; р<0,05). Определяли направленность влияния каждого из этих факторов на прогноз: «-» перед регрессионным коэффициентом предиктора указывал на увеличение вероятности развития панкреонекроза при числовом уменьшении его значения, «+» - увеличение вероятности развития деструктивного панкреатита при увеличении значений предиктора. Устойчивость модели оценивали по отношению шансов (OR). Модель признавалась устойчивой при OR близком к 1. Результатом применения логистической регрессии было определение ассоциированного критерия, по изменениям которого в ROC-анализе оценивали точность прогноза, сравнивая ее с точностью одномерного амилазного теста.
Статистическую обработку полученных данных производили на компьютере с помощью программы StatSoft, Inc. (2011). STATISTICA (data analysis software system), version 10, www.statsoft.com и MedCalc® version 10.5.0.0.
Результаты и их обсуждение. Сравнение групп выявило достоверное увеличение амилазы крови у пациентов с панкреонекрозом (741,7±991,6 ЕД/л против 291,4 ± 460,8 ЕД/л; t-тест, p<0,05). Таким образом, наличие деструктивных изменений в области поджелудочной железы в первые дни болезни сопровождалось большим, чем при отечной форме панкреатита, выбросом ферментов в кровь (рис. 1).
ROC-анализ (рис. 2) выявил существование одномерной модели прогноза (p<0,05) «хорошего» качества, что подтверждает площадь под характеристической кривой равной 0,75.
Наилучшая точность прогнозирования находилась в точке со значением 218 ЕД/л (рис. 3). Значения амилазы выше полученного порога прогнозировали развитие деструктивной формы панкреатита, а равные или ниже - отечную форму панкреатита. Чувствительность модели - 71,9% , специфичность - 73,5%.
Логистической регрессией были определены несколько моделей совокупного влияния факторов тяжести состояния первых трех суток от начала заболевания на вероятность развития панкреонекроза. Из которых была выбрана одна с лучшими характеристиками (табл. 1).
Рис. 1. Сравнение уровня амилазы при отечном панкреатите и панкреонекрозе.
Рис. 2. Прогноз развития панкреонекроза по значениям амилазного теста.
Рис. 3. Интерактивная точечная диаграмма значений амилазного теста при отечном панкреатите и панкреонекрозе.
Таблица 1. Модель совокупного влияния величины на прогноз развития панкреонекроза
В модель вошли пять предикторов - величина амилазы крови, концентрация натрия крови, частота пульса, относительное количество лимфоцитов крови и возраст пациентов, изменения которых, были достоверно связаны друг с другом и вероятностью развития деструктивного панкреатита. Статистическая значимость ее существования определялась уровнем p<0,05, критерия χ2. Низкие значения «p» предикторов, свидетельствовали о малой вероятности отклонения от нулевой гипотезы о вхождении их в модель. При увеличении уровня амилазы, частоты пульса и возраста увеличивалась вероятность развития панкреонекроза, на что указывали положительные значения регрессионных коэффициентов этих факторов. Знак минус перед регрессионными коэффициентами концентрации натрия и относительного количества лимфоцитов крови, наоборот, указывал на увеличение вероятности развития панкреонекроза при снижении их значений. Устойчивость модели подтверждало отношение шансов каждого фактора, близкое к единице. Взаимосвязь изменения летальности и предикторов модели описывалась регрессионным уравнением:
Y = 13,206+0,001 *X1 - 0,126 *X2+0,05 *X3 - 0,104 *X4+0,035 *X5
где Y - значение ассоциированного критерия; Х1 - уровень амилазы (ЕД/л); Х2 - концентрация натрия (моль/л); X3 - пульс (в мин.); X4 - относительное количество лимфоцитов (%); X5 - возраст (лет).
Значения ассоциированного критерия были определены у 141 больного, затем введены в ROC-анализ для определения прогноза вероятности развития панкреонекроза. Выявлено высокое качество прогноза (AUC=0,91), с порогом отсечения «0,78». При значениях больше этого уровня прогнозировалось развитие панкреонекроза, при меньших - абортивного панкреатита. Чувствительность прогноза - 87,3%, специфичность - 84,6%.
Рис. 4. Сравнение ROC-кривых моделей.
Таким образом, многофакторная модель прогноза вероятности развития панкреонекроза имела лучшие характеристики (рис. 4) в сравнении с одномерным амилазным тестом (AUC=0,91 против AUC=0,75).
Выводы
- Уровень амилазы крови более 218 ЕД/л в течение первых трех суток от начала заболевания свидетельствует о вероятности развития панкреонекроза (AUC=0,75, Se.-71,9%, Sp.-73,5%).
- Более точный прогноз возможен при использовании модели совокупного влияния уровня амилазы, концентрации натрия и лимфоцитов крови, частоты пульса и возраста пациента на вероятность развитие острого деструктивного панкреатита (AUC=0,91).
- Значения ассоциированного критерия такой модели выше «0,78», означают высокую вероятность развития панкреонекроза, ниже - абортивную форму острого панкреатита (Se.-87,3%; Sp.-84,6%).