Русский English

Константинова Г.А.

Диагностика и коррекция нарушений гемостаза при трансуретральной резекции предстательной железы

Ростовский государственный медицинский университет

Оценка активации системы гемостаза позволяет определить риск развития тромботических и геморрагических осложнений, составить план профилактики, мониторировать действие назначаемых препаратов. В произведенных ранее исследованиях (в том числе и многоцентровых рандомизированных) оценивалось в основном коагуляционное звено системы гемостаза: была определена активация свертывающей системы, выявлена более высокая частота тромботических осложнений, по сравнению со здоровыми пациентами, была доказана необходимость проведения антикоагулянтной терапии в пред- и постоперационном периодах [1-4]. Созданные многочисленные рекомендации по проведению антикоагулянтной терапии в периоперационном периоде основываются на отнесении пациента к той или иной группе риска [5-7]. Это подразделение основывается на следующих признаках: тип операции (большой или малый), возраст (<40 лет, от 40 до 60 лет, >60 лет), наличие дополнительных факторов риска (злокачественное новообразование или тромбоз в анамнезе). Таким образом, к одной группе могут быть отнесены операции на печени, кишечнике, органах мочевыводящей системы, т.е. совершенно не учитывается, что различные органы и ткани могут выделять вещества, способные по-разному влиять на гемостаз. В проведенных ранее исследованиях было показано, что органы мочевыделительной системы могут оказывать прямое влияние и на фибринолитическую систему вследствие выделения урокиназного активатора плазминогена [8]. Следствием развития гиперфибринолиза могут явиться геморрагические осложнения [9,10].

В настоящее время существенной проблемой является информативность тестов, характеризующих свертывающую и фибринолитическую систему. Рутинно используемые в каждодневной практике так называемые «скрининговые» тесты направлены на диагностику гипокоагуляции, в то время как к активации свертывания и усилению образования тромбина они не чувствительны [11]. Одним из наиболее современных методов для оценки активации системы гемостаза in vivo является определение пептидов, отделяющихся от основных белков свертывающей и фибринолитической систем крови при их активации, а также количественное определение белков свертывающей системы и их комплексов [12].

Целью нашего исследования стало изучение интраоперационных сдвигов в системе гемостаза при трансуретральной резекции предстательной железы и составление схем коррекции возникших нарушений.

Материал и методы. В проспективное исследование было включено 60 мужчин с верифицированным раком предстательной железы и признаками отдаленного метастазирования, не имевших тромботических осложнений в анамнезе, трансуретральная резекция (ТУР) предстательной железы которым выполнялась как паллиативная операция для восстановления оттока мочи. Операция проводилась в условиях спинномозговой анестезии бупивакаином 15-20 мг без седации пациента.

Общими критериями включения в исследование явились следующие признаки: отсутствие локализованного и системного воспалительного процесса, сахарного диабета, отсутствие приема препаратов, влияющих на свертывающую систему крови.

Контрольную группу составили 20 человек. На основании результатов, полученных в этой группе, производилась оценка показателей системы гемостаза в периоперационном периоде, определялись возможные пути коррекции выявленных нарушений. В исследуемую группу были включены 40 пациентов, которым в ходе оперативного вмешательства производилась коррекция гемостаза.

Общая характеристика пациентов, включенных в исследование, представлена в табл. 1. Из-за небольшого числа участников исследования добиться сопоставимости групп не удалось. Тем не менее, статистически значимых различий по возрасту, продолжительности вмешательства, сопутствующим заболеваниям между группами не было.

Статистическая обработка результатов произведена с использованием программного обеспечения Statistica 7. Для сравнения показателей между группами применялся U-критерий Манна-Уитни, для оценки внутригрупповых изменений использовался критерий Ньюмена-Кейсла. Для сравнения дискретных переменных применяли критерий Пирсона (χ2). Полученные данные представлены в виде медианы (Ме), 25 и 75 процентилей (P25 и P75).

Таблица 1. Характеристика больных, включенных в исследование (медиана, 25 и 75 процентили) Мe (P25-P75)

Таблица 1. Характеристика больных, включенных в исследование (медиана, 25 и 75 процентили) Мe (P25-P75)

Примечания: 1 - критерий U Манна-Уитни Uэмпир.=358, Uкрит.=251, p<0,01, различия недостоверны; 2 – критерий U Манна-Уитни Uэмпир.=359,5, Uкрит.=251, p<0,01, различия недостоверны; 3 - χ2=2,567; число степеней свободы ν=4; при p=0,001 χ2крит.=18,467, различия недостоверны

Забор материала производился непосредственно перед разрезом кожи (I этап), в момент хирургического воздействия на ткань предстательной железы (II этап) и сразу после ушивания раны кожи (III этап). Кровь набиралась из локтевой вены без жгута с использованием одноразовых вакуумных пробирок Vacuette с натрия цитратом 3,2%, соотношение крови и антикоагулянта 1:9. Скрининговые показатели: активированное парциальное тромбиновое время (АПТВ), протромбиновое время (ПВ), уровень фибриногена по Clauss определялись на автоматическом анализаторе гемостаза ACL 7000, Instrumentation Laboratory, USA.

Образцы крови для исследования методом иммуно-ферментного анализа (ИФА) центрифугировались на бакетном роторе с охлаждением со скоростью 3000 оборотов в мин. в течение 30 мин. Плазма отделялась, разливалась по пробиркам Eppendorf и замораживалась в течение 30 мин. после забора крови. Хранение образцов производилось при температуре -45ºС.

Методом ИФА определяли содержание комплексов тромбин-антитромбин (ТАТ) (набор реактивов AssayMaxHuman Thrombin-antithrombin Complexes ELISA, AssayPro, США), диапазон нормальных значений по данным литературы составляет 1,0-4,1 нг/мл, плазмин-антиплазмин (ПАП) (PAP Complex ELISA, Technoclone, Vienna, Austria) в норме 0-514 нг/мл, D-димеров (TECHNOZYM®D-Dimer ELISE, Technoclone, Vienna, Austria), нормальные уровень 0-250 нг/мл, урокиназного активатора плазминогена (u-PA) (Technoclone, Vienna, Austria), физиологические показатели 0,2-0,33 нг/мл.

Пациентам исследуемой группы во время операции в/в на 200,0 мл 0,9% раствора хлорида натрия вводилась транексамовая кислота в дозе 1 г. Полученные результаты представлены в табл. 2.

Результаты. Отсутствие достоверных различий в «скрининговых» показателях в полученных данных подтверждает их нечувствительность, а, следовательно, неинформативность в диагностике гиперкоагуляции и патологии фибринолиза [11].

Исследование концентрации урокиназного активатора плазминогена производилось только в контрольной группе и имело целью определение наличия или отсутствия выброса активатора фибринолиза во время манипуляций на предстательной железе.

ТАТ комплекс является маркером активации системы гемостаза [12,14] и представляет собой продукт взаимодействия тромбина и антитромбина III. Это неактивный комплекс, который удаляется из системы циркуляции печенью в течение нескольких минут после формирования. Поэтому увеличение ТАТ в системе циркуляции прямо свидетельствует о развитии гиперкоагуляции с увеличением образования тромбина и истощении антикоагулянтов в момент взятия крови [15]. Повышенный уровень комплекса ТАТ в нашем исследовании свидетельствует об активации свертывающей системы крови даже на I этапе, вероятно, в ответ на наличие в организме пациентов злокачественного процесса и сопутствующей патологии. Статистически значимое увеличение его концентрации на II и III этапах свидетельствует об усилении коагуляционного потенциала во время оперативного вмешательства. Пациентам исследуемой группы, тем не менее, фармакологическая тромбопрофилактика в предоперационном периоде не проводилась. Это связано с имеющимися в литературе данными, свидетельствующими об увеличении частоты геморрагических осложнений при использовании антикоагулянтов [16].

Исследование фибринолитической системы мы проводили, определяя уровень комплекса плазмин-α2-антиплазмин. Этот неактивный комплекс образуется при ингибировании плазмина путем связывания его с α2-антиплазмином [15].

Таблица 2. Показатели системы свертывания крови у больных, включенных в исследование Мe (P25-P75)

Таблица 2. Показатели системы свертывания крови у больных, включенных в исследование Мe (P25-P75)

Примечания: 1 - критерий Ньюмена-Кейсла при сравнении с I этапом, qэмпир.=4,47, qкрит.=4,12 при уровне значимости α=0,01 различия достоверны; 2 - критерий Ньюмена-Кейсла при сравнении со II этапом, qэмпир.=4,47, qкрит.=4,12 при уровне значимости α=0,01 различия достоверны; 3- критерий Ньюмена-Кейсла при сравнении со II этапом, qэмпир.=5,8, qкрит.=4,12 при уровне значимости α=0,01 различия достоверны; 4- критерий Ньюмена-Кейсла при сравнении со II этапом, qэмпир.=5,37, qкрит.=4,12 при уровне значимости α=0,01 различия достоверны; - критерий Ньюмена-Кейсла при сравнении со II этапом, qэмпир.=5,8, qкрит.=4,12 при уровне значимости α=0,01 различия достоверны; - критерий U Манна-Уитни при сравнении с аналогичным этапом контрольной группы, Uэмпир.=210, Uкрит.=251, различия значимы, p≤0,01; - критерий U Манна-Уитни при сравнении с аналогичным этапом контрольной группы, Uэмпир.=140,5, Uкрит.=251, различия значимы, p≤0,01

Значения концентраций комплекса ПАП в обеих группах были примерно одинаковыми и находились в пределах нормальных значений (по данным инструкции по лабораторному определению показателя) в пред- и интраоперационном периодах. Стоит отметить, что проведенные ранее исследования показали, что концентрации этого комплекса у данной категории пациентов превышают аналогичные показатели у практически здоровых лиц. Это может свидетельствовать как о наличии реактивного (вторичного, в ответ на гиперкоагуляцию), так и первичного усиления фибринолиза. О наличии последнего свидетельствует повышенный исходный уровень урокиназного активатора плазминогена. Резкое увеличение комплекса ПАП в послеоперационном периоде, скорее всего, объясняется выбросом u-PA, уровень которого достоверно повышался в послеоперационном периоде. Механизм поступления фермента в кровь нам представляется следующим. Ход операции ТУР предстательной железы подразумевает длительное воздействие непосредственно на опухолевую ткань с вероятным постоянным контактом зияющих кровеносных сосудов с разрушенной железой и возможным поступлением в кровь выделяющегося из злокачественных клеток урокиназным активатором плазминогена.

Уровень D-димера, представляющего собой продукт лизиса плазмином поперечно сшитого фибрина, и соответственно являющегося показателем, отражающим состояние как коагуляционного, так и фибринолитического звена [14], в исследуемой группе был ниже на III этапе исследования, что свидетельствует о более компенсированном состоянии системы гемостаза на фоне предложенной схемы лечения.

Выводы

1. У пациентов с метастатическим раком предстательной железы имеет место повышение потенциала свертывающей системы крови. Это обусловлено как распространенностью процесса, так и наличием сопутствующих заболеваний.

2. Фибринолитическая система активирована как вторично (ответ на повышенное тромбообразование), так и первично (повышенный уровень u-PA).

3. Во время ТУР предстательной железы происходит закономерное усиление коагуляционного потенциала.

4. Операция сопровождается выбросом урокиназного активатора плазминогена, приводящего к резкой активации фибринолиза.

5. Для снижения активности фибринолитической системы целесообразно интраоперационное введение транексамовой кислоты.


Список использованных источников:

1. Cohen A.T., Tapson V.F., Bergmann J.F., Goldhaber S.Z., Kakkar A.K., Deslandes B. et al. Venous thromboembolism risk and prophylaxis in the acute hospital care setting (ENDORSE study): a multinational cross-sectional study// Lancet. - 2008. - V. 371. – P. 387-394.

2. Heit J.A., Melton L.J., Lohse C.M., Petterson T.M., Silverstein M.D., Mohr D.N. et al. Incidence of venous thromboembolism in hospitalized patients vs community residents// Mayo Clinic Proc. – 2001. – V. 76. – P. 1102-1110.

3. Taylor F.B. Jr, Toh C.H., Hoots W.K., Wada H., Levi M. Scientific Subcommittee on Disseminated Intravascular Coagulation (DIC) of the International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH). Towards definition, clinical and laboratory criteria, and a scoring system for disseminated intravascular coagulation// Thrombosis and haemostasis. – 2001. – V. 86(5). – P. 1327-30.

4. Cohen A.T., Agnelli G., Anderson F.A., Arcelus J.I., Bergqvist D., Brecht J.G. et al. Venous thromboembolism (VTE) in Europe. The number of VTE events and associated morbidity and mortality// Thrombosis and haemostasis. – 2007. – V. 9. – P. 756-64.

5. Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений// Флебология, №1, 2010, т. 4, вып. 2.

6. Geerts W.H., Bergqvist D., Pineo G.F., Heit J.A., Samama C.M., Lassen M.R., Colwell C.W. Prevention of venous thromboembolism: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition)//Chest. – 2008. – V. 133. - P. 381S-453S.

7. Lyman G.H., Khorana A.A., Falanga A., Clarke-Pearson D., Flowers C., Jahanzeb M. et al. American Society of Clinical Oncology guideline: recommendations for venous thromboembolism prophylaxis and treatment in patients with cancer// Journal of Clinical Oncology. – 2007. – V. 25. – P. 5490-5505.

8. Женило В.М., Константинова Г.А., Малыгин В.Н. Диагностика гиперкоагуляционного синдрома при оперативном лечении злокачественных новообразованиях мочевого пузыря с помощью молекулярных маркеров системы гемостаза// Материалы Пленума правления Общероссийской общественной организации «Федерация анестезиологов и реаниматологов», Геленджик, 2011. – С. 64-65.

9. Шиффман Ф. Дж. Патофизиология крови.-М.-СПб.: «БИНОМ» - «Невский Диалект», 2000. – 448 с.

10. Okajima K., Kohno I., Tsuruta J. et al. Direct evidence for systemic fibrinogenolysis in a patient with metastatic prostatic cancer// Thrombosis research. – 1992. – V. 66(6). – P. 717-727.

11. Долгов В.В., Свирин П.В. Лабораторная диагностика нарушений гемостаза. - М.-Тверь: Издательство «Триада», 2005. -227 с.

12. Amiral J. Molecular markers in thrombosis and hemostasis// Clinical and applied thrombosis/hemostasis. – 1997. – V. 3. – P. 71-81.

13. Gogarten W., Vandermeulen E., van Aken H., Kozek S., Llau J.V., Samama C.M.: Regional anaesthesia and antithrombotic agents: recommendations of the European Society of Anaesthesiology// European Journal of Anaesthesiology. – 2010. – V. 27 (12). – P. 999-1015.

14. Папаян Л.П., Князева Е.С. Д-Димер в клинической практике: Пособие для врачей/ Под ред. Н.Н. Петрищева. - М.: Инсайт Полиграфик, 2002. - 20 с.

15. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Тромбофилии и противотромботическая терапия в акушерской практике. - М.: «Триада-Х», 2003. – 904 с.

16. Scarpa R.M., Carrieri G., Gussoni G. et al. Clinically overt venous thromboembolism after urologic cancer surgery: results from the @RISTOS Study // European urology. – 2007. – V. 51. – P. 130-135.


11.01.2012 00:26:00